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No.37肾上腺疾病
焦点:

先天性肾上腺皮质增生:3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症

3β-羟类固醇脱氢酶/异构酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase/Δ54 isomerase,3β-HSD)的作用是氧化和异构Δ5-3β-羟类固醇的前体,使其转变为Δ4-酮类固醇,这是形成所有活性类固醇激素物质的第一步。胎盘和周围组织表达1型3β-羟类固醇脱氢酶,而肾上腺、卵巢和睾丸主要表达2型3β-羟类固醇脱氢酶(基因HSD3B2)。

3β-羟类固醇脱氢酶/异构酶缺陷引起的先天性肾上腺皮质增生症少见(10%),HSD3B2突变引起的经典型HSD可以分为失盐型(salt-wasting form)和非失盐型(non-salt-wasting form)两种。经典失盐型HSD的男性患者表现为会阴尿道下裂(perineal hypospadias)或会阴阴囊尿道下裂(perineoscrotal hypospadias)。失盐型的症状严重而在出生后数周至数月内得到诊断,非失盐型的症状较轻,可能长期得不到合适的治疗。

3β-羟类固醇脱氢酶活性降低

3β-HSD缺陷症(3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency)为常染色体隐性遗传性疾病,由3β-HSD的基因突变所致。3β-HSD有两种生理作用,即催化3β-羟类固醇脱氢和3-氧类固醇异构(即Δ54异构)反应。3β-HSD不属于P450细胞色素氧化酶系统,其作用需NAD+作为辅因子。3β-HSD不仅存在于肾上腺皮质和性腺,也存在于胎盘、肝脏和几乎所有的外周组织中,但各组织中的酶活性不同。3β-HSD可分为两种类型,Ⅰ型为外周组织-性腺型,Ⅱ型为肾上腺-性腺型。3β-HSD Ⅰ型和Ⅱ型分别由两个基因编码(均位于第1号染色体短臂1p13),分别含有4个外显子和3个内含子。Ⅰ型基因在性腺和外周组织中表达,而Ⅱ型基因在肾上腺和性腺中表达。两种基因编码的酶蛋白的分子量约46kD(分别含372和371个氨基酸残基),两者有93.5%的同源性。

3β-HSD缺陷症由Ⅱ型3β-HSD基因突变所致,分失盐型和非失盐型两种临床类型。从15个经典型3β-HSD缺陷症家系研究中发现,Ⅱ型3β-HSD基因突变有终止密码子提前、基因框架移位等。突变的3β-HSD基因编码的酶蛋白无活性,故引起经典型3β-HSD缺陷症。严重非经典型3β-HSD缺陷症患者Ⅱ型3β-HSD基因分析发现,Ⅱ型3β-HSD等位基因编码区有错义突变,基因突变编码的蛋白质仅有2%~11.9%酶活性,但可合成足够的醛固酮,故可表现为非失盐型表型。3β-HSD突变基因型和临床表型基本相符合。

经典型3β-HSD缺陷症

由于3β-HSD的酶活性在肾上腺和性腺中均下降,故男性患者虽然肾上腺外的3β-HSD可使DHEA转化为活性较强的雄激素,但其男性化不完全,为男性假两性畸形,可表现为出生时外生殖器难辨性别,有小阴茎、尿道下裂(通常为严重的会阴-阴囊型),以及阴唇阴囊皱襞部位融合,甚至可有一泌尿生殖窦和盲端阴道,而睾丸常位于阴囊中。多数男性患者在青春期有男性乳腺发育,可能与C-19类固醇在外周转变为雌酮有关。在女性患者中,大量的DHEA在外周转化为活性较强的雄激素,引起阴蒂肥大或阴唇阴囊皱襞融合。多数3β-HSD缺陷症患者由于醛固酮分泌不足可有失盐表现,但其严重程度不能根据患者出生时的外生殖器异常程度来判断。

非经典型3β-HSD缺陷症

与非经典型21-羟化酶缺陷症相似,患者出生时无明显异常。女性可有多毛、痤疮和月经稀发。ACTH兴奋试验有助于鉴别。女性患者因性分化正常,一般在青春期发育时才被诊断。基础血浆Δ5-3β-羟类固醇(Δ5-3β-hydroxy steroids)如孕烯醇酮、17-羟孕酮和去氢异雄酮升高,醛固酮和皮质醇降低。女性迟发型患者出现青春期发育提前,并伴有DHEA-S升高。目前已经有近40 种3β-HSD的突变类型报道,一般根据临床表现、肾上腺影像检查和基因突变鉴定可以做出诊断。

皮质醇和醛固酮及雄激素合成受阻

在肾上腺和性腺,3β-HSD催化生物活性较弱的Δ5类固醇合成生物活性较强的Δ4-类固醇的生化反应。3β-HSD缺陷使Δ5-孕烯醇酮不能转化为孕酮,17α-羟孕烯醇酮不能转化为Δ5-雄烯二酮及孕酮,以至皮质醇、醛固酮及雄激素合成均受阻,而去氢异雄酮(DHEA)可增加,尿中17-KS排出量增多。血浆孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮和DHEA升高,尿孕二醇和16-孕三醇增多,血浆或尿中Δ54-类固醇比值升高。非经典型3β-HSD缺陷症要进行ACTH兴奋试验才能确诊。在ACTH兴奋试验中,3β-HSD缺陷症患者的血浆17α-羟孕烯醇酮、DHEA和24小时尿中17-KS显著高于正常,17α-羟孕烯醇酮/17α-羟孕酮比值以及17α-羟孕烯醇酮/皮质醇比值均大于正常均值的2个标准差,而且17α-羟孕烯醇酮和DHEA均显著高于非经典型21-羟化酶缺陷症的多毛妇女。

为了除外肾上腺或卵巢分泌类固醇的肿瘤,可进行DXM抑制试验。口服DXM0.5mg,每6小时 1次,连续服3天。除DXM抑制试验外,疑为卵巢肿瘤者还需同时做炔诺酮(norlutin)试验,口服炔诺酮10mg,每8小时 1次,连续服用3天。在这两种试验中,所有的肾上腺和卵巢激素均应被抑制。如果病情进展迅速,且类固醇不能被DXM或被DXM与炔诺酮联合试验抑制,则应高度怀疑肾上腺或卵巢肿瘤,可进行肾上腺及卵巢CT、MRI和PET等影像学检查以明确诊断。由于外周3β-HSD的存在,有时可使得3β-HSD缺陷症的诊断变得很复杂。例如,3β-HSD缺陷症患者的血浆17-羟孕酮应该是低的,但有些3β-HSD缺陷症患者的血浆17-羟孕酮却显著升高,与经典型21-羟化酶缺陷症极其相似,这是由于Ⅰ型基因编码的肾上腺外的Ⅰ型3β-HSD使高水平17α-羟孕烯醇酮在外周转化为17-羟孕酮所致,但3β-HSD缺陷症患者的17α-羟孕烯醇酮/17-羟孕酮比值总是增高的。在新生儿期后,17α-羟孕烯醇酮/17-羟孕酮比值升高为诊断的有力依据。

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