雄激素作用缺陷导致46,XY-DSD(阴茎很小、似女性外阴)

2型5α-还原酶缺陷症

2型5α-还原酶缺陷症(5α-reductase deficiency)亦称雄激素不敏感综合征,主要包括部分型雄激素不敏感与完全型雄激素不敏感两种,2型5α-还原酶(SRD5A2)缺陷症引起出生时阴茎很小,类似阴蒂肥大(cptoral hypertrophy),会阴型或阴囊型尿道下裂,外生殖器两性畸形,因更像女性外阴而作为女孩抚养。约1/3的患者有尿生殖窦存留,2/3的患者有盲袋阴道。青春期后血清睾酮增高或正常,但二氢睾酮无相应升高。

雄激素不敏感综合征

雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome,AIS)是一种先天性遗传性疾病,由于胚胎期AR缺陷而引起男性假两性畸形。因受体缺陷的严重程度不同而使临床表现不均一。AR功能全部缺失者称为完全性AIS,缺陷者称为部分性AIS,后者又称为Reifenstein综合征。需要与其他原因引起的男性假两性畸形鉴别(见本章第134节)。

17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症

17α-羟化酶/ 17,20-裂解酶(CYP17)具有两种酶活性,即C17α-羟化酶和C17,20-裂解酶;CYP17缺乏症也存在两种情况,一是羟化和裂解两种功能都缺乏(同时累及肾上腺和睾丸),二是只有裂解功能缺乏(只累及性腺)。17α-羟化酶使孕烯醇酮和孕酮转化为17-羟孕烯醇酮(17-OHP),17,20-碳链裂酶解使17-OHP转化为去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。因此,两种功能都缺乏时,肾上腺皮质醇合成被阻断,出现先天性肾上腺皮质增生;单纯17,20-裂解功能缺陷时,只有性激素合成被阻断,没有先天性肾上腺皮质增生。

临床表现

临床以女性型外生殖器和睾丸性腺伴盲端阴道与小阴茎或尿道下裂为特征。无子宫和输卵管,有附睾和输精管,通常位于大阴唇或腹股沟管内,少数位于腹腔内,腹股沟疝常见。青春期年龄无性成熟。羟化和裂解两种酶活性都有缺陷者由于皮质酮和去氧皮质酮增高而出现高血压、低血钾和碱中毒。核型为46,XY,常染色体隐性遗传,有些为P450C17基因突变所致(如Arg347His、Arg358Gln)。外生殖器可为女性表型、两性畸形或发育不全的男性表型。表现为女性样外生殖器或有会阴-尿道下裂或盲管“阴道”者可找到睾丸。血睾酮、雄烯二酮、17-OHP、去氢异雄酮和雌二醇均下降,17-羟孕烯醇酮、LH和FSH升高。血清LH和FSH增高,ACTH、孕烯醇酮和DOC水平增高。单纯17,20-裂解活性缺乏者17-OHP水平增高,DHEA、雄烯二酮和睾酮水平降低。

诊断依据

17-CYP缺陷症的诊断依据是:①染色体核型46,XY男性假两性畸形;②外生殖器表型为女性型,无子宫和输卵管;③低肾素性高血压伴有低钾血症;④血清ACTH、DOC和孕酮水平增高;⑤17-OHP、皮质醇、醛固酮、雄烯二酮和睾酮水平降低;⑥糖皮质激素替代治疗能纠正高血压、低血钾和上述生化异常;⑦17α-羟化酶突变。

单纯17,20-裂解酶活性缺乏的诊断依据是:①46,XY男性假两性畸形;②外生殖器为女性型,无子宫和输卵管;③无ACTH和DOC等肾上腺皮质生化异常,亦无高血压和低血钾;④青春期年龄无性成熟和第二性征发育;⑤血清17-OHP增高,ACTH兴奋后更高;⑥DHEA、雄烯二酮和睾酮水平降低,LH和FSH水平升高;⑦17,20-裂解酶基因突变。

治疗

依病变的性质和个人意愿而定。作为女性抚养者应切除性腺,从青春期年龄开始给予雌激素替代治疗。作为男性抚养者行外生殖器整形,青春期后给予雄激素替代治疗。

3型17β-羟类固醇脱氢酶缺陷症

HSD17BⅢ催化雄烯二酮、DHEA和雌酮分别转化为睾酮、雄烯二醇和E2,是性激素生物合成的最后步骤。HSD17BⅢ基因突变导致17β-羟类固醇脱氢酶(3型)缺陷症(17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency)。

临床表现

常染色体隐性遗传(17β-HSD3基因突变),患儿为46,XY核型,性腺为睾丸,但伴女性型外生殖器是本病的突出表现。绝大多数患者的外生殖器为女性型,盲袋阴道,无子宫和输卵管,附睾和输精管存在,睾丸通常位于腹股沟管内。出生后作为女孩抚养。青春期年龄后,由于LH、雄烯二酮和睾酮水平升高,睾酮和二氢睾酮低于正常,出现不同程度的男性化,变声、肌肉容量增加,体重增加,体毛增多,阴毛呈男性分布,阴蒂肥大如小阴茎,可有男性乳腺发育。睾丸活检示曲细精管缺乏生精上皮细胞,Leydig细胞增生。青春期血清睾酮升高不是来源于睾丸,而是高浓度雄烯二酮在外周组织经同工酶催化所致。

诊断依据

男性假两性畸形患者无肾上腺皮质类固醇合成障碍,缺乏子宫和输卵管,青春期后出现男性化,伴或不伴男性乳腺发育,应考虑本病的诊断。加上血DHEA、雌酮和雄烯二酮增高,睾酮降低,可以肯定诊断。青春期前患者可通过HCG兴奋试验显示DHEA、雄烯二酮、雌酮与睾酮和E2不呈比例增高。本症的诊断依据是:①男性假两性畸形;②出生时外生殖器女性型,无子宫和输卵管;③在青春期年龄出现男性化,有或无乳腺发育;④无肾上腺皮质类固醇合成异常;⑤HDS17BⅢ基因突变。

治疗

患者通常作为女性抚养,切除性腺以后给予雌激素替代治疗。外生殖器两性畸形作为男性抚养者整形并立即开始睾酮治疗,以促进阴茎的发育,青春期年龄后再作全程的睾酮替代治疗,以获得充分男性化和防止男性乳腺发育,但一般无精子生成。

类固醇急性调节蛋白缺陷症

类固醇激素急性调节蛋白(steroid acute regulatory protein,StAR)缺陷症非常罕见。StAR基因定位于染色体8p11.2,常染色体隐性遗传。人胎盘没有StAR蛋白表达,StAR缺陷症不影响胎盘孕酮的合成。StAR是一种30kD线粒体蛋白,存在于性腺和肾上腺,其功能是促进线粒体膜外的胆固醇进入线粒体膜内,这一反应受垂体LH和ACTH的调节,中间环节有cAMP、蛋白激酶A(PKA)的参与和StAR磷酸化作用。StAR基因突变导致StAR失去活性,则胆固醇不能通过线粒体膜而堆积在性腺和肾上腺细胞质内,细胞脂化,功能丧失。

临床表现

染色体核型46,XY。患儿的外生殖器为完全女性型,盲袋阴道,无子宫和输卵管,附睾和输精管发育不全,睾丸可位于腹腔,腹股沟或大阴唇内。伴有严重糖皮质激素和盐皮质激素缺乏表现:弥漫性皮肤色素沉着、呕吐、拒乳、脱水、低血钠、酸中毒与休克,如得不到及时治疗,可迅速死于肾上腺皮质功能减退危象。

诊断依据

根据染色体核型46,XY/男性假两性畸形/双侧肾上腺显著增生伴肾上腺皮质功能衰竭可基本确立诊断,病因诊断有赖于StAR基因突变分析。本病的诊断依据是:①男性假两性畸形,外生殖器女性型;②肾上腺皮质功能衰竭症状;③隐睾;④血清和尿糖皮质激素、盐皮质激素和性激素及其代谢物都减低或不能测到;⑤血清睾酮降低,LH和FSH升高;⑥ACTH或HCG兴奋试验无反应;⑦CT扫描显示双侧肾上腺增大,并可引起肾脏移位;⑧StAR基因突变。

3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症

酶编码3β-羟类固醇脱氢酶(3β- hydroxysteroid dehydrogenase,HSD3B)的基因定位于染色体P13.1,是常染色体隐性遗传。HSD3B编码基因突变导致孕烯醇酮、17-羟孕烯醇酮和去氢表雄酮蓄积,而孕酮、17-OHP、雄烯二酮和睾酮缺乏,肾上腺皮质增生。男性患者外生殖器两性畸形,小阴茎,中至重度尿道下裂,单一尿生殖窦开口,盲袋阴道。少数患者外生殖器为完全女性型。无子宫和输卵管,附睾和输精管存在。睾丸通常位于腹股沟管内。重症患儿在出生后头1周内严重糖皮质激素和盐皮质激素缺乏的临床表现,如果得不到正确诊治,可因肾上腺皮质功能衰竭而死亡。轻症患者酶活性保存2%~10%,没有失盐引起的症状,只存在糖皮质激素和雄激素缺乏表现,到青春期年龄出现男性乳腺发育和第二性征发育不全。

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