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肾上腺激素之:肾上腺皮质激素解读

肾上腺激素(adrenal hormones)可分为肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)和肾上腺髓质激素(adrenomedullary hormones)。肾上腺皮质分泌的是类固醇激素,其中最重要的是皮质醇(cortisol)、醛固酮(aldosterone)和雄性类固醇激素(male steroid hormones)。肾上腺髓质为神经内分泌组织,主要分泌儿茶酚胺(catecholamines),包括肾上腺素(epinephrine,adrenalin,E)、去甲肾上腺素(norepinephrine,noradrenalin,NE)和多巴胺(dopamine)。但近年发现,髓质细胞类型和神经支配如同体内的其他APUD细胞一样,可合成和分泌多种肽类激素、胺类激素、生长因子、细胞因子和免疫因子等,并通过旁分泌/自分泌方式调节局部的细胞功能,当肾上腺皮质或髓质发生病变时,过多的激素(包括局部激素及激素样物质)可进入血液循环,引起一系列临床表现。

经典的肾上腺皮质和髓质激素不只是在肾上腺内合成和分泌,肾上腺外的许多组织和细胞也具有表达激素基因和合成激素的能力,并在各组织构成独立于肾上腺的局部调节系统,参与组织重建、创伤修复、细胞凋亡等过程的调节,调节异常时可导致高血压、胰岛素抵抗、肥胖、免疫功能紊乱、纤维性肌痛症(fibromyalgia)和慢性虚弱综合征(chronic fatigue syndrome)等。

肾上腺皮质激素:从肾上腺提取的类固醇物质超过50种,其中大部分不向腺外分泌。在肾上腺静脉血中可测到18种类固醇物质,即皮质醇(cortisol)、皮质酮(corticosterone)、11-去氧皮质醇(11-deoxycortisol)、11-去氧皮质酮(11-desoxycorticosterone)、皮质素(cortisone)、醛固酮(aldosterone)、18-羟-11-去氧皮质酮(18-hydroxy-11-desoxycorticosterone)、孕酮(progesterone)、17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone)、11β-羟-孕酮(11-beta-hydroxyprogesterone)、11酮-孕酮(11-ketoprogesterone)、孕烯醇酮(pregnenolone)、17羟-孕烯醇酮(17-hydroxypregnenolone)、20α-羟孕烯-3-酮、Δ4-雄烯二酮、11β-羟-Δ4-雄烯二酮(11beta-hydroxy-Δ4-androstenedione)、去氢异雄酮(de hydroepiandrosterone,DHEA)和硫酸去氢异雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate,DHEAS)。

在肾上腺皮质激素中,具有明显激素活性的主要有皮质醇、皮质素、皮质酮、醛固酮、11-去氧皮质醇和11-去氧皮质酮。

皮质类固醇激素包括21碳的孕激素/19碳的雄激素/18碳的雌激素

肾上腺皮质激素为甾体激素。在酶的催化下,肾上腺皮质以胆固醇为原料,合成肾上腺皮质激素,因此统称为类固醇激素。其基本结构是环戊烷多氢菲核。该核由3个环己烷和1个环戊烷组成,依次称为A、B、C、D环。因C10、C13、C17位的附加基团不同而形成不同种类的肾上腺皮质激素母体结构——分别为18碳的雌烷(estrane)、19碳的雄烷(androstane)和21碳的孕烷(pregnane),见下图。

 肾上腺皮质类固醇激素的基本结构和碳原子命名

肾上腺皮质类固醇激素的基本结构和碳原子命名

注:1~21分别为A、B、C、D四环的碳原子序号;A、B、C、D为环戊烷多氢菲核的四个环的简称;C19类固醇中几乎均在第17位上有酮基,称为17-酮类固醇(具有雄激素活性),而C21类固醇都具有盐皮质激素和糖皮质激素两种活性,根据其作用偏重于调节盐或调节糖作用的不同而分别称为盐皮质激素或糖皮质激素

甾体激素根据国际纯化学与应用化学联盟(International Union of Pure and Applied Chemistry,IUPAC)的系统和习惯命名法命名。系统命名法是用表示母体结构的字根加取代基(或功能基)的名称、数量、位置和构型,如皮质醇命名为:11β,17α,21-3羟-Δ4-孕烯-3,20-二酮。习惯命名法在临床上常用,如皮质醇、醛固酮等;有时亦可用简称,如皮质醇称为化合物F,雌二醇称为E2等。

皮质激素合成需要多种酶系参与

皮质激素合成原料

肾上腺富含胆固醇(主要为酯化胆固醇)。用于类固醇激素合成的胆固醇(80%)来源于血浆中的LDL或HDL;糖皮质激素抑制巨噬细胞GM-CSF表达而抑制氧化型LDL所诱导的巨噬细胞功能。现认为,HDL-胆固醇也是合成类固醇激素的重要来源。小部分在肾上腺皮质由乙酸或乙酸盐经甲基戊酸、鲨烯合成胆固醇,胆固醇酯在用作合成类固醇激素原料时,在细胞内再度水解为游离胆固醇,然后进行转化。经一系列酶促反应,产生多种中间产物,最后形成皮质醇、醛固酮和少量类固醇性激素。反应在线粒体和滑面内质网中进行。

皮质激素合酶

人类有两种细胞色素P450同工酶具有11β-羟化酶(11β-hydroxylase)活性,肾上腺皮质束状带主要表达11β-羟化酶(P450 C11,CYP11B1),催化皮质醇合成,并主要受ACTH的调节。球状带主要表达醛固酮合酶(aldosterone synthase,P450 C11Aldo,CYP11B2),催化醛固酮合成,并主要受肾素-血管紧张素系统的调节。醛固酮合酶包括11β-羟化酶、18-羟化酶和18-氧化酶(18-oxidase)。CYP11B1基因突变导致先天性肾上腺皮质增生(11β-羟化酶缺陷症),CYP11B2基因突变导致先天性低醛固酮血症(醛固酮合酶缺陷症)。醛固酮合酶缺陷症分为两种,Ⅰ型是由于18-羟化酶缺陷所致,而Ⅱ型是由于18-氧化酶缺陷引起的。

Mobus等在LLC-PK1细胞株中还发现存在不同于业已报道的两型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)的第3种同工酶(亚型),其意义未明。

皮质激素合成途径

胆固醇在线粒体内经类固醇生成酶(细胞色素P450/P450sec的一种,P450sec因能在450nm处吸光而得名)作用,首先在C20和C22位羟化,在特异碳链酶(desmolase)作用下,C22以后的侧链和C20以前的主体断开,生成含21个碳原子的Δ5-孕烯醇酮。孕烯醇酮被转运至滑面内质网,下游步骤的进一步转化有3条途径:①盐皮质激素途径在球状带进行,终产物是醛固酮;②糖皮质激素途径在束状带进行,终产物是皮质醇;③类固醇性激素途径在束状带和网状带进行,终产物是睾酮和雌二醇(E2)。以上第3条途径只产生微量的睾酮和E2,而其中间产物——去氢异雄酮和雄烯二酮的分泌量相对较多。去氢异雄酮及其硫酸盐(硫酸去氢异雄酮)的分泌量为15~20mg/24h,近似于同一时间的皮质醇分泌量;Δ4-雄烯二酮为2mg/24h;11β-羟-Δ4-雄烯二酮约4.5mg/24h。与卵巢的分泌量相比,肾上腺皮质生成的雌酮和E2量甚微。肾上腺皮质分泌的雌激素大部分在周围组织(主要是脂肪和肌肉)转化为雄烯二酮。主要合成过程见下图。

 肾上腺皮质类固醇激素的合成途径

肾上腺皮质类固醇激素的合成途径

注:CYP11A1:11α1-羟化酶;CYP17:17-羟化酶;CYP11B2:11β2-羟化酶;CYP11A2:11α2-羟化酶;CYP21A2:21α2-羟化酶;3β-HSD:11β-羟类固醇脱氢酶

 肾上腺皮质激素的合成途径

肾上腺皮质激素的合成途径

在上述合成过程中,自孕烯醇酮到皮质醇有通过和不通过孕酮的两条途径(前者是形成皮质醇的主要途径)。皮质醇在17α-羟化酶作用下由17α-羟孕酮转化而成。球状带无17α-羟化酶,所以不产生皮质醇。束状带和网状带中含高活性的17-裂链酶,在NADPH及O2的参与下,使17羟化后的皮质类固醇在17位碳上断去支链,形成第17位上有酮基的C19类固醇(17-酮类固醇)。17-酮类固醇具有雄激素活性,小部分在肾上腺内转化为睾酮,17-酮类固醇也是雌激素的前身。从肾上腺静脉血中,能测到4种17-酮类固醇(去氢异雄酮、硫酸去氢异雄酮、Δ4-雄烯二酮和11β-羟-Δ4-雄烯二酮)。睾丸、卵巢及胎盘都能产生性类固醇激素,但只有肾上腺皮质有11β-羟化酶,所以凡具有11β-羟基的类固醇物质都来源于肾上腺皮质。

醛固酮、皮质醇和类固醇类性激素的合成主要涉及类固醇急性调节蛋白酶(StAR)、3β-羟化酶、17α-羟化酶、α1-羟化酶和11β-羟化酶等。其命名、基因定位和相关疾病见下表。

肾上腺皮质激素合酶及其生理作用与相关疾病

肾上腺皮质激素合酶及其生理作用与相关疾病

超过降解能力的皮质醇和醛固酮以游离形式自尿排出

90%以上的肾上腺皮质激素代谢产物经尿液排泄,其次是粪便。仅微量经汗液和唾液排出。代谢物的排泄以水溶性较大的葡萄糖醛酸苷形式为主,其次是硫酸酯形式。正常时,以游离形式从尿排出的仅占1%左右,如正常人24小时由尿排出的游离皮质醇只占每日皮质醇分泌总量的1/300,约60μg/24h±30μg/24h。Kasuya等用稳定核素(重氢,氘,deuterium)标记法测定尿游离与结合型皮质醇、皮质素以及A环代谢物,结果表明这些指标能敏感反映2型11β-HSD的活性。

肾脏表达高亲和力NAD依赖性11β-HSD。肾脏的2型11β-HSD作用在于它能限制皮质醇接近盐皮质激素受体(对皮质醇和醛固酮的亲和力相等,盐皮质激素的靶组织特异性和代谢方式使皮质醇灭活),有利于醛固酮与受体结合而发挥生理效应。遗传因素或药物损伤2型11β-HSD将引起皮质醇介导的盐皮质激素作用。

尿游离皮质醇(UFC)测定被广泛用于Cushing综合征的筛查和诊断。当血中过量皮质醇使循环皮质醇结合蛋白处于饱和状态时,尿游离皮质醇排泄量增加。

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