表观盐皮质激素过多(apparent mineralocorticoid excess,AME)是由于Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type Ⅱ,Ⅱ型11β-HSD2;CYP11B2)基因缺陷所致盐皮质激素代谢紊乱综合征,为遗传性低肾素性高血压的一种。11β-HSD2是催化皮质醇转化为皮质素(cortisone)的关键酶。在肾脏和胎盘,此酶的活性保护了MR不被皮质醇占用。CYP11B2基因突变导致AME和胎儿宫内发育迟滞,而CYP11B1缺陷引起表观皮质素还原酶缺陷症(apparent cortisone reductase deficiency)、胰岛素不敏感及向心性肥胖。以前,AME被归入Ⅱ型醛固酮不敏感综合征(Ⅱ型假性低醛固酮症,PHA-Ⅱ)中,继1992年鉴定的糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症和1994年确定的Liddle综合征后,AME是阐明病因的第3种单基因遗传性高血压综合征。本征的盐皮质激素过多是由于肾小管上皮细胞中的11β-HSD2活性过低,使MR被过多的皮质醇结合所致。盐皮质激素的生物学作用表达过度并非盐皮质激素本身过多(血浆盐皮质激素下降)引起。盐皮质激素过多是一种临床假象。
HSD11B2基因突变(失活性突变)导致先天性皮质醇介导性盐皮质激素过多。甘草(licorice)中的甘草次酸(enoxolone)或甘草次酸琥珀酸半脂二钠盐(carbenoxolone,生胃酮,甘珀酸钠)抑制2型11β-HSD活性,故产生类似的临床表现。
11β-HSD2突变导致盐皮质激素活性过高
11β-HSD2活性与钠的负荷有关。Agarwal等的研究结果显示,酶基因的第1内含子CA重复序列长度与盐负荷介导的酶活性有关;CA重复数越少,11β-HSD2的表达也越少,盐负荷过多可诱发或加重AME(同理,也使盐敏感型原发病高血压患者的病情加重,血压难以控制)。因此,AME的发病和临床表现在一定程度上受患者摄入盐量的影响。
胎盘中的11β-HSD2负责灭活皮质醇,避免皮质醇对胎盘和胎儿的不良作用。在正常妊娠时,胎盘的11β-HSD2 mRNA表达升高近50倍,分娩时达最高值。胎儿患AME时,11β-HSD2活性下降,生长发育障碍,胎儿体重减轻(胎儿宫内发育迟滞)。
Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶缺陷导致盐皮质激素代谢紊乱
人类的CYP11B有两种同工酶,即CYP11B1(11β-羟化酶)和CYP11B2,由第8号染色体长臂(8q21~q22)上的2个基因(7kb)编码,分别含有9个外显子和8个内含子。两个基因具有高度同源性(外显子序列达95%,内含子序列约90%)。两基因相距约30kb。在正常肾上腺内,CYP11B2基因的表达水平低,而CYP11B1基因的表达高,CYP11B1基因的转录受cAMP调节,但CYP11B2在醛固酮瘤中呈高表达。在原代培养的人肾上腺皮质球状带细胞中,AT-2明显增加CYP11B1和CYP11B2基因的转录。ACTH对CYP11B1基因表达的刺激作用比AT-2强得多,但对CYP11B2基因转录无影响。
高血压伴低钾血症
CYP11B1基因和CYP11B2重组所产生的杂合基因(嵌合基因)引起醛固酮合成调控的改变,使球状带对ACTH敏感而不再受肾素-AT-2的调节,引起糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症。过多的11-去氧皮质酮也具有盐皮质激素作用,故可导致高血压和低钾血症。但肾上腺性激素合成通路无障碍,因而合成过多雄激素,使女性男性化。在经典型11β-HSD(CYP11B)缺陷症患者中,发现10多种CYP11B基因突变,其中包括错义突变(T318M、R374Q、R384Q、V441G)、无义突变(W116X、 K174X、Q338X、Q356X)和移码突变等。
AME的主要临床表现是幼少年发作的遗传性高血压,小部分患者以胎儿宫内生长迟滞和出生时伴体重低为突出表现,但出生后不久即可发现血压升高。血钠多为正常高值或升高,血钾下降或正常。此外,病程较长的AME患者可因长期慢性低血钾、高血压等而并发肾石病或肾囊肿。除引起胎儿宫内生长迟滞,家族性反复死产也可能与AME(如R374Q突变)有关。
钠潴留伴血容量增加
CYP11B1和CYP11B2是线粒体细胞色素P450单氧化酶,定位于核内。在肾脏,11β-HSD2仅定位于肾髓质的集合管,而肾小球、Henle袢、近曲小管和血管等处无表达。抑制11β-HSD2还原酶活性的物质较多,其作用强度依次为:11α-羟孕酮=11β-羟孕酮>甘草次酸>甘珀酸钠=孕酮。两种酶蛋白的氨基酸序列有93%是相同的,其分子量分别为51kD和49kD,均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇羟化,分别生成皮质酮和皮质醇。另外,CYP11B2还可使皮质酮18-羟化和18-氧化而生成醛固酮。CYP11B1的18-羟化作用仅及CYP11B2的1/10。
CYP11Bα为NAD依赖性脱氧酶,催化皮质醇转化为皮质素,而CYP11B1以NADH为辅因子,合成皮质醇。在CYP11B2缺陷症患者中,11-去氧皮质酮(DOC)和11-去氧皮质醇不能被进一步转化成皮质酮和皮质醇,皮质醇的合成减少,ACTH分泌增加刺激肾上腺皮质的束状带增生,产生过量的皮质酮和皮质醇的前体物质。这些前体物质中的