醛固酮不敏感综合征

醛固酮不敏感综合征(aldosterone insensitivity syndrome)又称假性低醛固酮血症(pseudohypoaldosteronism,PHA),是一种血清电解质代谢紊乱的异质性疾病,以肾小管对醛固酮作用无反应(抵抗)、高血钾、代谢性酸中毒和肾小球滤过率正常为特征。临床上存在不同的醛固酮不敏感综合征类型,患者可出现血容量不足或过多,失盐或盐潴留,血压降低或升高,醛固酮正常、升高或降低等多种不同的临床表现。

钠通道亚基突变导致醛固酮不敏感

上皮细胞钠通道(epithelial Na+ channel,ENaC)亚基的活化性突变导致高血压,并在妊娠期明显加重,这事实上是一种盐皮质激素过敏感综合征。而β和γ亚基的作用是促进α亚基的表达。ENaC的3个亚基对钠的转运均是必需的,只有当ENaC3个亚基同时表达才可获得最大的钠通透性。ENaC分子含两个高度保守的富含半胱氨酸的细胞外袢,即CRD1和CRD2区,它们是维持Na+转运功能的最关键结构。β或γ亚基基因的活化性突变(功能亢进)引起Liddle综合征。相反,Ⅰ型常染色体隐性遗传性假性低醛固酮血症是由于ENaC的α、β或γ亚基的失活性突变(功能减弱)所致。此外,肺水肿和囊性纤维化也与ENaC的调节障碍有关。

Ⅰ型醛固酮不敏感综合征

又可分为肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ和多靶器官缺陷型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ(multiple target organ defect,MTOD醛固酮不敏感综合征-Ⅰ)。Ⅰ型醛固酮不敏感综合征临床表现多样,幼儿期高钾血症又称为Ⅳ型肾小管酸中毒第5亚型,属于肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的一个亚型。Ⅰ型醛固酮不敏感综合征为一种遗传性疾病,遗传方式为常染色体显性或隐性遗传。常染色体显性遗传者仅有肾小管对醛固酮作用抵抗表现,而隐性遗传者更严重,且累及汗腺、唾液腺及结肠等,钠不能转运入细胞内以致从大便、小便、汗液和唾液中丢失而导致低钠血症。低钠血症加上血容量减少,使RAA被激活,故有血浆醛固酮和肾素升高,由于肾小管不能重吸收钠,以致在肾远曲小管中的钠-钾交换减少,故有高钾血症。

真性低醛固酮症(real hypoaldosteronism)或表观低醛固酮症(apparent hypoaldosteronism)主要表现为肾小管性酸中毒伴高钾血症,多见于糖尿病患者,亦可见于肾素/醛固酮生长不足的其他许多疾病,如前肾素原(preprorenin)突变(如p. Cys20Arg)。

Ⅱ型醛固酮不敏感综合征

又称Gordon综合征。其缺陷不在醛固酮受体,而是远端肾小管对氯的重吸收增多,从而抑制了钠及醛固酮介导的钾-氢分泌,导致高钾血症和高氯性酸中毒。因为氯化钠的重吸收增多,引起血容量增多和血压升高,使肾素-醛固酮系统受到抑制。

肾病和药物引起醛固酮不敏感

继发性醛固酮不敏感综合征又称为暂时性或可逆性醛固酮不敏感综合征,通常是由于某些肾脏疾病和药物所引起。主要见于一些泌尿生殖系统疾病,如阻塞性尿路疾病、急性肾盂肾炎、尿路感染、小管间质性肾病、系统性红斑狼疮、肾静脉血栓形成或肾髓质坏死等。多发性骨髓瘤或肾移植术后的患者也可能出现继发性醛固酮不敏感综合征。发生醛固酮不敏感综合征的机制未明,可能与上述疾病造成肾小管损害,而导致肾小管对醛固酮的反应性降低有关。随着原发病的治愈,一般醛固酮的敏感性可逐渐恢复正常。

尿道畸形合并感染时,可并发一过性1型假性低醛固酮症(transient type 1 pseudo-hypoaldosteronism,TPHA1),本症主要发生于婴幼儿,表现为低钠血症、高尿钠症、低尿钾症、高钾血症、代谢性酸中毒和血肌酐升高;血清醛固酮升高提示肾小管对醛固酮存在抵抗。

Ⅰ型醛固酮不敏感与MRENaC突变相关

醛固酮敏感的靶细胞包括肾远曲小管、汗腺、结肠黏膜上皮、唾液腺及泪腺细胞。除经典的核受体作用外,醛固酮还表现出许多非核受体作用,并与心钠素-肾素-醛固酮系统耦联,如调节靶细胞的离子转运,参与心肌细胞的代谢和重建等。虽然MR与醛固酮和皮质醇结合的亲和力相等,但在这些醛固酮的靶组织中,由于存在Ⅱ型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD2,CYP11B2),可以使皮质醇转化成没有活性的皮质素,从而使MR只能被醛固酮所活化。但在表达MR的组织中,如果缺乏11β-HSD2(如中枢神经的神经细胞),MR仍主要由皮质醇激活。Ⅰ型醛固酮不敏感综合征中的肾型主要是由于MR基因突变而导致MR的数量或功能缺陷所引起;Ⅰ型醛固酮不敏感综合征中的多靶器官缺陷型主要是由于ENaC的α或β亚基的失活性突变(功能减弱或丧失),导致存在ENaC的组织器官(肾、肺、结肠、汗腺、唾液腺)的钠离子转运缺陷。故Ⅰ型醛固酮不敏感综合征又可分为肾性和多靶器官缺陷型性,其发病机制见下图。
 

Ⅰ型假性低醛固酮血症的发病机制;注:MR:盐皮质激素;ENaC:表皮Na+通道

Ⅰ型假性低醛固酮血症的发病机制;注:MR:盐皮质激素;ENaC:表皮Na+通道

Ⅰ型醛固酮不敏感综合征有两种遗传方式。一类为常染色体隐性遗传或散发,患者自幼发病并持续到成年期,病变在腔侧面的阿米洛利(amiloride)敏感性钠通道(MTOD PHA-Ⅰ);另一类为常染色体显性遗传或呈散发性,症状轻,至成年后可完全或部分缓解,其中一些患者是由于MR基因突变所致(肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ),见下表。

MR突变所致的Ⅰ型醛固酮不敏感综合征

MR突变所致的Ⅰ型醛固酮不敏感综合征

注:氨基酸突变位点的分区是指MR分子的A~E分区,即A/B区为免疫活性区,C区为DNA结合区,D区和E区为配体结合区。MR:盐皮质激素受体;AD:常染色体显性遗传;PHA:pseudohypoaldosteronism type 1(PHA1),假性低醛固酮血症。

钠通道γ亚基1(sodium channel gamma-subunit,SCNNIG)基因位于人类染色体16p12,编码阿米洛利敏感性上皮细胞钠通道-1蛋白质,该基因的突变引起Liddle综合征(活化性突变)或Ⅰ型醛固酮不敏感综合征(失活性突变为1627缺失G,导致外显子后提前终止编码和1570G→A,两侧均为复合性杂合子)。

远端肾小管氯重吸收增多导致Ⅱ型醛固酮不敏感

Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的缺陷抑制了钠离子及醛固酮介导的钾、氢离子的分泌,因而导致高钾血症和高氯性酸中毒。目前认为Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的遗传方式为常染色体显性遗传,也有散发病例。Mansfield TA等通过对8个发病家系的研究,将醛固酮不敏感综合征-Ⅱ的致病基因定位于1q31-q42 和17p11-q21。后来发现,12p13.3也与醛固酮不敏感综合征-Ⅱ发病相关。新近发现亦与WNK1[With No Lysine(K)]激酶及WNK4激酶基因突变有关。WNK激酶存在于多细胞生物体中,与其他蛋白激酶相比,它缺乏1个关键的赖氨酸残基。WNK激酶对肾脏的钠、钾转运起调节作用。WNK激酶-1(位于细胞质中)的突变,是由于内含子的缺失突变,使WNK1表达增加5倍。WNK4(位于紧密连接处)是错义突变,可以引起NaCl联合转运体(NCCT)过度表达以及内向性钾通道调校蛋白(ROMK)表达缺乏,从而导致盐潴留、高血压和高钾血症。

肾小管对醛固酮反应性丧失导致继发性醛固酮不敏感

钠和水从大小便大量丢失而导致低钠血症和血容量减少,继而使醛固酮代偿性分泌增多,继发性醛固酮不敏感综合征。肾脏和生殖器疾病可引起继发性醛固酮不敏感综合征,可能是由于肾小管损害使肾小管对醛固酮反应性丧失,钠和水从大小便大量丢失而导致低钠血症和血容量减少,继而使醛固酮代偿性分泌增多,以减少尿钠排泄和增加结肠中钠和水的吸收,但这种代偿不足以使血清电解质得以纠正,从而表现出对醛固酮作用的抵抗。婴幼儿的继发性醛固酮不敏感综合征是由于肾小管尚未发育成熟,对醛固酮的反应性本身就差,当某些疾病累及肾小管时,加剧了这种情况,而诱发醛固酮不敏感综合征。

Ⅰ型肾型随年龄增长缓解而Ⅰ型MTOD型持续至成人

先天性者多发生于婴儿时期,男女均可患病,但临床表现不均一。后天性者年龄不限。Ⅰ型醛固酮不敏感综合征发病年龄大多在新生儿到婴儿期,92%患者在出生后7个月内发病。肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的遗传方式是常染色体显性遗传或散发,而MTOD醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的遗传方式是常染色体隐性遗传或散发,但是各型醛固酮不敏感综合征临床上均以高血钾、代谢性酸中毒、正常的肾小球滤过率为共同特征。Tungland等报告一新的综合征,表现为家族性唾液腺对醛固酮作用不敏感,同时有感音性耳聋、肾脏、结肠和汗腺对醛固酮作用反应均正常。耳聋的原因是遗传性,可能听觉基因与唾液腺细胞中的MR基因之间有连锁。Ⅱ型醛固酮不敏感综合征多发于儿童及成人。Gordon综合征的遗传方式是常染色体显性遗传或散发。继发性醛固酮不敏感综合征可以发生在任何年龄段。患者有口渴、多饮、恶心呕吐、腹泻、食欲不振,软弱无力、嗜睡、手足麻木,血压偏低,失水和心律不齐等,新生儿常有早产和羊水过多,生后发育迟缓。Ⅱ型患者还可有高渗性代谢性酸中毒,大部分患者伴有高血压而失盐不明显。

Ⅰ型肾型醛固酮不敏感综合征

幼儿期高钾血症是肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的1个亚型,发生于婴儿期及幼儿期。肾型醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的临床表现变化较大,甚至具有相同基因缺陷患者的临床表现也不一样。有的在出生后2周内即可出现明显的临床表现,而有些可以没有症状。患儿可以出现口渴、多饮、恶心呕吐、脱水、厌食、体重下降、软弱无力、心律不齐、生长发育停滞等表现。反复脱水可以引起休克、昏迷。体重下降的患儿如果得不到及时治疗,会出现严重的营养不良,进入婴儿期后生长发育停滞会越来越明显,患儿的身高和体重的增长均低于同龄正常儿童(两个标准差以上),骨龄延迟。患儿易于出现低血容量、低血压,类似于真性醛固酮缺乏症。幼儿期高钾血症型患者可能仅有呕吐的症状,因而生长发育停滞可能是此型患者的唯一体征。胎儿期有失盐和多尿者可引起母亲羊水过多。在较年长的儿童可以出现嗜盐的表现。高血钾可引起室上性或室性心动过速等心律不齐,严重者心脏停搏而导致患儿夭折。

Ⅰ型MTOD型醛固酮不敏感综合征

临床表现与Ⅰ型肾型醛固酮不敏感综合征类似,但症状更为严重,出生后可迅速出现失盐的表现。此外,此型患者常常合并呼吸系统的症状。患者可出现反复发作的呼吸困难、发绀、发热、呼吸急促、肋间隙凹陷等症状,肺部可听到湿啰音。这主要是因为ENaC亚基基因的失活性突变,导致气道上皮细胞主动重吸收水盐障碍,缺乏钠的主动转运,气道表面的水含量较正常人高2倍,上皮纤毛对水的转运也有异常,导致患者反复发作性肺充血、咳嗽和哮喘。但随着年龄增大,本病有一定的自限性。

Ⅱ型醛固酮不敏感综合征以高氯性代谢性酸中毒和高血压为特征

Ⅱ型较少见,又称为Gordon综合征。大部分患者早期可以没有症状,直到青少年时期出现高血压后才被发现。与醛固酮不敏感综合征-Ⅰ不同的是,患者还可有高氯性代谢性酸中毒,大部分患者有血容量增多及高血压而失盐不明显。高血压通常发生于青少年和成人患者,并且是主要的临床表现。在儿童时期,一般没有症状,身材矮小是主要特征。但是有的患儿可出现肌无力和周期性瘫痪。

根据临床表现和辅助检查确立诊断

临床表现

一般从慢性高钾血症病例中筛查醛固酮不敏感综合征。临床上,遇有下列情况时要想到Ⅰ型醛固酮不敏感综合征的可能:①大小便、汗腺和唾液中排钠增多,伴低钠血症;②唾液呈咸味;③体重减轻;④患儿喂食困难,尤其是伴有肌肉痉挛和肌张力减低者;⑤反复发作性急性呼吸窘迫、咳嗽和哮喘;⑥母亲羊水过多;⑦慢性高钾血症;⑧血浆PRA和醛固酮明显增高,且对外源性盐皮质激素治疗无反应。

辅助检查

  1. 电解质:血清钠降低,血钾升高,但是如果患者有明显脱水,血液浓缩,低钠可以被掩盖。尿中钠钾排泄与血清相反,钠增多,钾减少。如果结肠、汗腺和唾液腺也受累,则大便、汗腺和唾液中也有与尿中相同的钠钾变化,使钠钾比值增大。有时候会出现尿钙过多。Ⅱ型患者有血清氯化物增高,Ⅱ型和继发性者可有CO2CP降低。肾功能及肾小球滤过率正常。
  2. 肾素和醛固酮:Ⅰ型患者血浆PRA可高达6500pg/ml(正常50~800pg/ml),每日摄入正常或低于正常钠时和服用螺内酯均可使肾素和醛固酮进一步升高。血浆去氧皮质酮、皮质醇浓度正常,18-羟皮质酮与醛固酮的比值正常,尿醛固酮及其代谢产物如四氢醛固酮增高。Ⅱ型患者PRA和醛固酮降低或正常,如果给予利尿剂或限盐后,高血容量被纠正,血PRA和醛固酮升高。
  3. X线及超声检查:在MTOD醛固酮不敏感综合征-Ⅰ的患者,胸部X线可有呼吸道液体过多的表现,类似于囊性纤维病。Ⅰ型患者可有肾钙质沉着,Ⅱ型患者可有肾石病。
  4. MR功能及基因突变分析:有少数报告患儿结肠黏膜上皮和周围血单核细胞的MR数目和(或)亲和力降低。但MR数目和(或)亲和力降低的原因(即MR基因突变)为何,目前尚缺乏研究。必要时应进行MR基因的突变分析,阐明本综合征的分子病因。

诊断

  1. Ⅰ型醛固酮不敏感综合征诊断:主要依据为:①新生儿有唾液呈咸味、尿布常湿、不能兴奋、失水、体重迅速减轻和循环衰竭等。②实验室检查血清钠低钾高,尿中相反和代谢性酸中毒;血浆PRA及尿醛固酮明显升高。③对外源性盐皮质激素制剂治疗无反应,而大量补钠则可改善临床症状和生化异常,用螺内酯则相反,此点与原醛症迥然不同。④周围血单核细胞核结合3H-醛固酮量减少,每个细胞的结合位点数目少于正常。⑤MR及ENaC亚基基因突变分析显示存在基因突变,此为确诊本综合征的最可靠方法。
  2. Ⅱ型醛固酮不敏感综合征诊断:Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的诊断依据有:①高血压;②高氯性代谢性酸中毒;③高钾血症;④儿童期身材矮小。诊断主要依据为:①有高血压但失盐不明显,儿童期身材矮小;②实验室检查有低钠、高钾及高氯性代谢性酸中毒;③限盐及氢氯噻嗪可以减轻症状。

根据综合资料鉴别醛固酮不敏感病因

24小时尿钾、随机尿钾、钾排泄分数(fractional excretion of K+)和尿K+/Na+比值均因尿量和水排泄量的影响而难以确定高钾血症或低钾血症的病因。跨肾小管的钾浓度梯度(transtubular potassium concentration gradient,TTKG,TTKG=尿[K]/血[K]×血渗透压/尿渗透压)是鉴别盐皮质激素缺乏与抵抗的重要方法。正常人钾负荷时,TTKG>10,盐皮质激素负荷2~4小时时>6。如果TTKG<7,高度提示低肾素型低醛固酮血症(hyporeninemic hypoaldosteronism),<3提示醛固酮缺乏或存在抵抗。如果结合血清醛固酮测定,可以对醛固酮不敏感综合征做出诊断。

Ⅰ型与Ⅱ型醛固酮不敏感综合征鉴别

要点是血压、血浆PRA、醛固酮以及对低盐饮食反应。Ⅰ型与Ⅱ型醛固酮不敏感综合征应该相互鉴别,因为两者的治疗和预后不同,而在临床和生化上两者有许多相似之处。鉴别诊断见下表。

Ⅰ型与Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的鉴别

Ⅰ型与Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的鉴别

注:PHA:假性低醛固酮血症;MR:盐皮质激素受体;ENaC:上皮细胞Na+通道;PRA:血浆肾素活性;ALD:醛固酮;MTOD PHA-Ⅰ型:多靶器官缺陷型PHA-Ⅰ

醛固酮不敏感综合征与真性低醛固酮血症鉴别

Ⅰ型醛固酮不敏感综合征的临床表现与低醛固酮血症相似,故应与真正的各种原因引起的低醛固酮血症进行鉴别,如肾上腺皮质(尤其是球状带被毁)、醛固酮合成障碍(先天性18-羟化酶、18-氧化酶和17-羟化酶缺陷等)、PRA降低(如选择性低肾素性低醛固酮血症)、大肾素(big renin)血症、转换酶抑制药物(如卡托普利)以及醛固酮拮抗药物(如螺内酯、氨苯蝶啶和阿米洛利等)。主要与21-羟化酶缺陷和皮质酮甲基氧化酶缺陷鉴别。两者有失盐综合征表现,并且在失盐表现的同时常常伴有外生殖器发育异常(雄激素过多、女性男性化或男性假性性早熟),血浆醛固酮及皮质醇浓度均降低,血ACTH明显升高,临床需用皮质醇或加用9α-氟氢可的松治疗。患者除失盐表现外,血浆PRA升高,醛固酮浓度降低,应用外源性的盐皮质激素制剂治疗有效可资鉴别。所有这些疾病血和尿中醛固酮均降低,因此不难与Ⅰ型醛固酮不敏感综合征鉴别,而且对外源性盐皮质激素治疗均有反应。当醛固酮不敏感综合征的临床表现酷似失盐型CAH时,应注意与后者鉴别。

醛固酮不敏感综合征与选择性低肾素性低醛固酮血症鉴别

本症有低醛固酮血症的临床表现,但血浆PRA降低,且有原发性疾病的临床表现和实验室检查的异常,无醛固酮受体缺陷,血浆醛固酮降低等可资鉴别。

醛固酮不敏感综合征与获得性原发性醛固酮缺乏症鉴别

任何原因引起的本症均可有低钠和高钾血症的临床表现,故需与本病鉴别。患者多为ACI,血皮质醇和尿中17-羟皮质类固醇均降低,血浆醛固酮亦降低等可资鉴别。

补充钠盐并处理高钾血症

Ⅰ型醛固酮不敏感综合征的治疗主要是补钠和处理高钾血症。一般每天补钠8~50 mmol/kg,才可达到钠平衡。随着年龄增长,每天补钠量则可逐渐减少;大多数患儿到2岁时,则可停止补钠而无症状,尽管此时血浆PRA和醛固酮浓度仍保持在较高水平。一般在饮食中增加氯化钠量,但在病情危急时则应静脉补充0.9%生理盐水或重碳酸氢钠溶液。MTOD 醛固酮不敏感综合征-Ⅰ型患者还应该给予低钾饮食(每天0.6mmol/kg)。

血钾过高常引起威胁患者生命的严重心律不齐或停搏,此时应采取紧急措施进行抢救。除静脉补以钠盐外,还可口服磺酸乙烯苯树脂(polystyrene sulfonate resin)作肠道透析将钾从大便排出;亦可采用血液透析或在静脉滴注的10%葡萄糖生理盐水中加入适量胰岛素,促使血钾转入细胞内。可在抢救危重患者时短期应用前列腺素抑制剂,并注意纠正酸中毒。

Ⅱ型醛固酮不敏感综合征的治疗与Ⅰ型醛固酮不敏感综合征基本相同,但纠正酸中毒后不能改善高血钾。患者酸中毒和高钾血症的处理与Ⅰ型醛固酮不敏感综合征相同,但此型患者纠正酸中毒后并不能纠正高血钾,因而限钠的同时要限制钾的摄入,氢氯噻嗪或呋塞米(速尿)利尿后可降低血钾、改善酸中毒并降低血压。(梁秋华 廖二元)

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