肾小管性酸中毒（RTA）分型与发病机制（病因）

以前把找不到原因的肾小管性酸中毒（RTA）称之为特发性。分子遗传学的研究发现，有些特发性RTA是由肾小管细胞中的某些酶基因突变所致，故被归至遗传性RTA的范畴；而由于后天已知疾病引起者则为继发性RTA。

解剖分型

病变部位在近曲小管者为近端RTA（Ⅱ型RTA）；病变在远端者为远端RTA（Ⅰ型RTA）；近端和远端都有病变者为混合型（Ⅲ型RTA）。1957年，Hudson等报道了远端肾小管钾离子分泌障碍的高钾型RTA（Ⅳ型RTA）。家族性隐性遗传性近曲小管型酸中毒（familial forms of proximal renal tubular acidosis，pRTA）伴有视神经核中枢神经损害是由于肾小管基膜$N_{a}-HCO_{3}^{-}$转运体NBCe1/ SLC4A4突变所致；隐性遗传性远曲小管型酸中毒（familial forms of distal renal tubular acidosis，dRTA）伴耳聋是由于囊泡H⁺-ATP酶（V-ATPase）亚基2突变所致。显性和隐性遗传性dRTA也可因基膜AE1 Cl^-$HCO_{3}^{-}$交换子突变引起。

病情分型

可分为完全型RTA与不完全型RTA。完全型RTA是指在血液中已有明显酸中毒而肾小管仍不能使尿酸化者；不完全型RTA只有尿酸化功能不全而无明显酸中毒。完全型RTA的症状明显重于不完全型RTA。各型RTA的酸中毒病因和发病机制不同。

各型遗传性肾小管性酸中毒的病因不同

1型RTA

肾远曲小管的Cl-$HCO_{3}^{-}$交换蛋白（chloridebicabonate exchanger）基因（AEI）编码红细胞（eAEI）和肾脏的3带蛋白（band 3 protein）同工酶。在红细胞中，AEI的功能是保持红细胞的完整性，增加CO₂携带能力。肾脏的AEI（KAEI）结构缺乏eAEI氨基末端的65个氨基酸残基，其功能是在尿酸化过程中，为远曲小管和集合管A型嵌入细胞Cl^-跨过外侧基底膜与$HCO_{3}^{-}$交换提供通路。引起Ⅰ型RTA的遗传因素有：①KAEI突变：AEI基因由20个外显子组成，kAEI起始于66位甲硫氨酸残基，14次穿膜。KAEI的突变位点较多，如在第6跨膜区的Arg589His、Arg589Ser、Arg589Cys突变和穿膜区7的Ser613Pro突变等。②AEI突变：患球形红细胞增多症患者常伴有不完全性远曲小管型酸中毒（dRTA）。这些患者红细胞中的AEI蛋白只有前3个穿膜区和C末端区，称为被截短了的3带蛋白。患者红细胞中阴离子转运正常，但这种突变与家系的隐性遗传性dRTA相连锁。③ATP6B1突变：Karet等证明，在Ⅰ型部分RTA患者中，编码集合管顶部的中子泵β-亚基的ATP6B1基因存在突变。7q33-34可能为rdRTA2新的基因座。④其他遗传性因素：肾小管的阴离子交换蛋白-1（anion exchanger-1 protein）、Na⁺/$HCO_{3}^{-}$协同转运体（cotransporter）、Na⁺/H⁺交换蛋白（Na⁺/H⁺ exchanger protein）、a4（a1～a4编码V-ATP酶的a亚基）和囊泡H⁺-ATP酶B1亚基（vacuolar H⁺-ATPase B1 subunit）基因突变也可引起Ⅰ型RTA。

Ⅱ型RTA

近端肾曲小管中有碳酸酐酶Ⅱ（碳酸脱水酶），碳酸酐酶Ⅱ由CA-Ⅱ基因编码，可促使$HCO_{3}^{-}$合成和泌H⁺。Lai等研究了培养的小鼠近端肾小管细胞系和已建立的猪的近端肾小管细胞系（LLC-PK1）的碳酸酐酶5’调节性活性。将人的CA-Ⅱ启动子（promoter）的5’侧面区（flanking region）构建成不同长度的缺失，插入CAT报告子（reporter）基因，同时将前述有不同长度缺失的人CA-Ⅱ启动子转染（lipofected）到小鼠和猪的近曲小管细胞中，结果发现：①在小鼠和猪的近曲小管-12 000/CAT和-1300/CAT构建的人CA-Ⅱ启动子所表达的产物均有最高的CAT活性，小鼠近曲小管中分别增高143和180倍；猪的细胞分别增高50 和70倍。②-420/CAT和-270/CAT或-180/CAT构建的人CA-Ⅱ，在小鼠近曲小管细胞中CAT活性分别增高到只有-1300/CAT构建的9%、12%和9%；猪的近曲小管细胞增高分别为23%、9%和8%。因此，人CA-Ⅱ基因5’近端的1.3kb序列含有很强的启动子序列。关于碳酸酐酶的基因座定位、基因结构和基因突变尚待研究。单独由碳酸酐酶缺陷引起的Ⅱ型RTA少见。

分子克隆实验证明，在近曲小管细胞中存在3种生电性$N_{a}^{+}-3HCO_{3}^{-}$协同转运蛋白（electrogenic Na⁺：$3HCO_{3}^{-}$cotransporter），即NBC-1、NBC-2和NBC-3同工酶。在正常情况下，这3种NBC同工酶均介导Na⁺和$HCO_{3}^{-}$的协同转运；在某些病理生理情况下，它们的功能则发生改变。如在代谢性酸中毒和缺钾情况下和对糖皮质激素过多的反应中，NBC-1的表达上调；在碱中毒或$HCO_{3}^{-}$负荷反应中则下调。在近曲小管酸中毒中，这些转运蛋白可能起作用，但是否为遗传性近曲小管性酸中毒的病因，仍有待进一步研究。

Ⅲ型RTA

又称远端缓冲缺乏型或混合型。此型由先天性引起者更为罕见。Tanaka等报告1例日本男婴，因双侧小肾而表现有近端RTA和远端RTA。放射性检查有膀胱输尿管反流。其病因不清，但多为先天性，可伴有骨质石化病等。

Ⅳ型RTA

由遗传性引起者为先天性肾上腺皮质醛固酮合酶缺陷所致，包括醛固酮合成最后两个步骤所需的酶，即18-羟化酶和18-脱氢酶的缺陷。此外，醛固酮不敏感综合征Ⅰ型也是Ⅳ型RTA的病因之一。

继发性RTA的病因与发病机制各异

继发性肾小管性酸中毒（RTA）的病因

Ⅰ型RTA

引起Ⅰ型RTA的原发疾病有：①自身免疫性疾病（如高球蛋白血症、冷球蛋白血症、干燥综合征、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等）；②遗传性系统病（如镰状红细胞性贫血、骨质硬化症、Ehlers-Danlos综合征等）；③软组织钙化（如甲旁亢或甲旁减、维生素D中毒、遗传性果糖不耐受等）；④肾病变（如肾钙盐沉着症、慢性肾盂肾炎、间质性肾炎、髓质海绵肾等）；⑤肾移植后；⑥药物（如两性霉素、非甾体类止痛剂、锂盐等）；锂盐可损害远曲小管的重吸收功能，导致肾性尿崩症或肾小管性酸中毒。锂盐主要损害AQP和Na⁺/H⁺ 交换子1（NHE1）功能，亦可能与肾小球的间质细胞前列腺素或GSK3ß调节障碍有关，并促进主质细胞增殖和微囊肿（microcysts）形成；⑦肿瘤（如肺癌）；⑧AIDS。