肾小管性酸中毒(RTA)辅助检查与诊断依据

根据家族史/低钾性瘫痪/酸中毒/佝偻病/辅助检查确立RTA分型

临床上以Ⅰ型RTA最为常见。临床诊断可根据如下几点:

  1. 发病年龄:婴幼儿和儿童患者多为遗传性;发生于成年者多为继发性。
  2. 家族史:遗传性者可有家族史,无家族史不能否定遗传性RTA。
  3. 过去史和其他疾病史:如肾脏病史、持久性低血钾史或可引起继发性RTA的疾病史。
  4. 临床表现:包括反复发作的低钾性瘫痪、肌肉软弱无力、佝偻病体征,如步态不稳、头大、肋骨串珠、下肢骨骼畸形,或成人骨质软化症。
  5. 实验室检查:血液酸中毒,阴离子间隙正常,而尿pH多次测定均增高呈碱性;代谢性酸中毒和低钾血症。儿童尿检查有持久性尿糖、尿pH偏高而血糖不高者。

尿液检查是鉴别各亚型的重要依据。尽管血液明显酸中毒,Ⅰ型患者尿pH经常在5.5以上,常增到7.0,不完全性者在氯化铵负荷试验后才出现此种情况。Ⅱ型患者只有在严重酸中毒时尿pH可<5.5,酸中毒不严重时尿pH>5.5,Ⅲ、Ⅳ型患者尿pH均<5.5。除Ⅰ型外,其余类型尿中可滴定酸均降低。除Ⅰ型外,其余各型尿铵均降低。除Ⅲ型尿钾排泄不增加外,其余各型的尿钠、钾、钙、磷均增高。除Ⅱ型患者有尿糖和氨基酸增加外,其余各型的尿糖和尿氨基酸均不增加。Ⅰ、Ⅱ型的肾小球滤过率正常,Ⅲ、Ⅳ型减低。

血液生化显示所有各型的血pH降低,但不完全性Ⅰ型的血pH可在正常范围内。血二氧化碳结合力同血pH值。Ⅰ、Ⅱ型血钾降低,Ⅲ型正常,Ⅳ型增高。在严重远端肾小管性酸中毒时可有继发性血氨增高。

根据临床表现和实验室检查作出分型诊断,见下表:

肾小管性酸中毒的分型诊断

肾小管性酸中毒的分型诊断

氯化铵负荷试验有助于确诊不完全性 Ⅰ 型RTA

试验方法为在禁食酸性或碱性药物后,口服氯化铵2g,每日3次,连服5天,在血pH值下降时,尿pH仍不能降到5.5以下则可诊断为不完全 Ⅰ 型RTA。氯化钙试验:口服氯化钙0.2g/kg体重。5小时后,尿pH不能降到5.5以下即表明尿酸化有障碍,可诊断为不完全性 Ⅰ 型RTA。在2小时内静滴400ml碳酸氢钠,尿中浓度高则支持 Ⅰ 型RTA诊断。

对可疑患者,主要检查尿常规,特别是尿pH、尿糖、尿蛋白和镜检。尿生化检查应包括钠、钾、钙、磷、可滴定酸和重碳酸盐。血液检查包括血pH、二氧化碳结合力、血清电解质,特别是血钾。必要时作氯化铵负荷试验。

跨肾小管钾浓度梯度估计肾小管排钾功能

测定或计算尿钾排泄的方法,如24小时尿钾、随机尿钾、钾排泄分数(fractional excretion of K+)和尿K/Na比值等均因尿量和水排泄量的影响而难以确定高钾血症或低钾血症的病因,加上醛固酮测定的难度,在醛固酮抵抗时,更难以用醛固酮浓度来衡量其活性。低钾血症状态下,鉴别诊断的关键是证明肾远曲小管钾盐分泌和肾皮质管腔钾盐流速(流率,flow rate)的自主性。在非肾脏疾病所致的低钾血症时,正常人的TTKG为0.9 ±0.2,血钾正常者摄入0.2mg的 9α-氟羟可的松2小时后,TTKG升至11.8±3.6,而高钾血症(摄入50mmol氯化钾)2小时后为13.1±0.8;原发性醛固酮增多症患者明显升高(6.7±1.3)。因此,分析TTKG必须以血钾为参照值。TTKG主要受尿K、血K、尿渗透压和血渗透压的影响,因此TTKG=尿[K]/血[K]×血渗透压/尿渗透压。

TTKG是鉴别盐皮质激素缺乏与抵抗的重要方法。正常人在高钾血症时,刺激醛固酮分泌,远曲小管的钾排泄增多,TTKG 升高(通常>10)。如果TTKG<7,高度提示低肾素型低醛固酮血症(hyporeninemic hypoaldosteronism)。但是,TTKG仅仅是一种半定量参数,一种半定量指标,它没有考虑血清和尿液中阳离子的影响,在尿Na+低于25mmol/L时,TTKG的意义有限。此外,TTKG的计算也没有将醛固酮的影响因素纳入,如果高钾血症者的TTKG <6,那么提示肾小管的钾分泌排泄功能受损。>5反映醛固酮的作用是适当的,而<3提示醛固酮缺乏或存在抵抗。钾负荷时,肾上腺和肾脏功能正常者的TTKG>10,盐皮质激素负荷2~4小时时>6。

其他检查有助于RTA分型和并发症诊断

完全性或不完全性Ⅰ型RTA者的尿枸橼酸/肌酐比值均<2.5。测定尿与血中CO2梯度(尿与血CO2梯度<14mmHg);尽管尿中重碳酸盐高达89mmol/L,滴注重碳酸盐和中性磷酸盐后,尿与血CO2梯度仅增加到20mmHg,提示集合管中子泵功能不全。有低钾血症者作心电图检查有ST段下移,T波倒置,出现U波,可得到证实。有佝偻病和骨软化者可作X线照片和骨密度测量证实。

阴离子隙可用于评价酸碱平衡紊乱,AG增高反映有机酸中毒或高AG代谢性酸中毒,为病因鉴别提供重要信息,而δ隙(Delta gap)是阴离子隙变化值与变化值之比值,即δ比值(Delta ratio),正常为1∶1。在缺乏并发症的代谢性酸中毒中,δ比值降低提示存在混合的阴离子隙升高性和阴离子隙正常性酸中毒(combined high and normal AG acidosis),而δ比值大于2∶1提示存在混合的代谢性碱中毒和高阴离子隙性酸中毒(combined metabolic alkalosis and a high AG acidosis);尿AG(包括未测定的阴离子和阳离子)可间接反映尿NH4 +的排出量。

肾小管酸化尿液功能复杂,前面已提到用免疫组化方法在有些患者的肾远曲小管细胞中未检出H+-ATP酶,但表达这种酶的基因尚未确定,因此,与尿酸化功能有关的基因还需进一步寻找。继发性RTA的病因很多,应根据所怀疑的疾病作有关检查以确诊。

RTA与引起低钾性瘫痪/酸中毒/佝偻病的其他疾病鉴别

临床表现有低钾性麻痹者应与下列疾病鉴别:家族性周期性瘫痪、钡中毒低钾性瘫痪、甲状腺功能亢进症(Graves病)并发低钾性瘫痪和棉籽油中毒引起的低钾性瘫痪。可根据各种疾病的临床特点和病史进行鉴别。

维生素D相关性佝偻病/骨质软化

有佝偻病的RTA儿童应与维生素D缺乏、抗维生素D佝偻病或骨软化和维生素依赖性佝偻病Ⅰ型进行鉴别。后述疾病均无代谢性酸中毒和低钾血症,尿呈酸性。Ⅳ型RTA有血钾升高,肾功能受损者应与慢性肾衰竭相鉴别,前者虽有肾功能损害,但无尿毒症。

慢性代谢性酸中毒

代谢性酸中毒应特别注意鉴别其病因,其中阴离子间隙(anion gap)对鉴别有重要意义。伴有阴离子间隙升高的酸中毒主要由乳酸、酮体、尿素和外源性毒素引起;不伴阴离子间隙升高的酸中毒主要因为碳酸氢根缺乏、肾小管酸中毒和医源性高氯血症(iatrogenic hyperchloraemia)所致。

Dent病

Dent病分为1型(CLCN5)和2型(OCRL1)两种,是肾小管疾病中的一种特殊类型,以低分子量蛋白尿、高尿钙症、肾石病/肾钙盐沉着和进行性肾衰为特征,后期可并发佝偻病/骨质软化症。一般仅见于男性,女性可有轻度肾脏损害表现。Dent病和Lowe综合征的临床表现与RTA有重叠,肾活检和电压把闸氯通道(voltage-gated chloride channel)、氯化物/质子抗转运蛋白5(chloride/proton antiporter 5)和Lowe 基因突变分析有助于鉴别。1型Dent病更容易发生肾钙盐沉着症,2型Dent病常并发白内障与智力障碍;RTA、氨基酸尿症、身材矮小和肾衰更常见于Lowe综合征。Dent病需与下列情况鉴别:

  1. 遗传性疾病:Lowe 综合征、胱氨酸尿症、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受、糖原累积病、酪氨酸血症或Wilson病等;
  2. 线粒体病:线粒体氧化酶缺陷症;
  3. Fanconi综合征;
  4. 获得性疾病:肾病综合征、轻链型肾病(light chain nephropathy,即多发性骨髓瘤)、Sjögren 综合征、自身免疫性间质性肾炎、急性肾小管-肾间质性肾炎伴眼葡萄膜炎、肾移植后等;
  5. 药物或毒物:氨基糖苷类抗生素、过期四环素、丙戊酸盐、水杨酸类、阿德福韦(adefovir)、西多福韦(cidofovir)、替诺福韦(tenofovir)、异环磷酰胺(ifosfamide)、顺铂(cisplatin)、中药(木通、马兜铃酸)、某些化合物、杀虫剂、重金属等。

高钾血症

伴有高钾血症的Ⅳ型RTA主要应与慢性肾衰竭、肾上腺皮质功能减退症、醛固酮缺乏症及假性醛固酮缺乏症鉴别。偶尔需与Rett综合征鉴别,后者是一种神经发育障碍性遗传性疾病,表现为身材矮小、高钾血症和酸中毒,尿pH≥5.5,尿钾排出减少;但血浆肾素活性、醛固酮和皮质醇正常。碳酸氢盐治疗效果不佳,而用DHCT治疗效果良好。

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