Apert-Gallais综合征(先天性肾上腺异常综合征)

英文:Apert-Gallais syndrome(MIM 201910);
同义名:肾上腺-性征综合征、肾上腺-性变态综合征、肾上腺-生殖器综合征、先天性肾上腺异常综合征、先天性肾上腺增生症、先天性肾上腺皮质增生症、Cooke-Apert-Gallais综合生、21-羟化酶缺乏症(MIM 201910)。

溯源与发展

1803年首由Tilesis报道,1811年Cooke等也有类似报道。1910年Apert进一步描述,1912年Gallais详加报道并进一步研究而得以命名。直到1947年Selye等将这种综合征称为“类固醇增多症”。我国于1963年张明首先以“肾上腺-性变态综合征”为题报道5例之后,时有报道而并非少见。现已证明,21-羟化酶缺乏有4种临床类型:即失盐性型、单纯男性化型、迟发型(非典型性型)和隐蔽型。

发病机制

病因是由于皮质醇生物合成过程中某种酶缺乏所引起。本症中95%的患者是由于肾上腺皮质柬状层的的羟基化作用受累,导致17-羟化孕酮(17-OHP)不能转化成11-去氧皮质醇。由于皮质醇合成缺陷,促肾上腺皮质激素(ACTH)水平增高,导致皮质醇的前体,特别是阻断前的17-OHP的过度产生和贮积,因而雄激素的产生增多,引起女性男性化,男性性早熟。女性新生儿表现生殖器男性化(性腺和内生殖器异常),出生后未经治疗的男婴和女婴生长发育增快,阴茎或阴蒂增大,肾上腺功能早熟,最终导致骨骺早期闭合及身材矮小。约半数病例还可伴发小球带内醛固酮合成缺陷(使孕酮转换成11-去氧皮质醇),如不治疗,由于不能保留尿中盐的丢失(“失盐症”),可导致新生儿休克及死亡。

遗传学:AR。群体发病率约1/5000活婴。致病基因定位于6p21.3。21-羟化酶基因与HLA-DR基因座紧密连锁。

临床表现

21-羟化酶缺乏,雄性激素分泌增多而引起女性假两性畸形。患者具有正常女生核型(46,X X),但外生殖器,第二性征男性化,阴蒂肥大,阴毛呈男性分布(可上达脐周围,下达肛门,两侧达腹股沟外侧)。原发性闭经,乳房不发育。有喉结,骨骼、肌肉发达,呈男性体态,皮肤色素沉着。见图a~e。可伴发低血压、低钾血症、低钠血症,抵抗力弱。促肾上腺皮质激素增多,如不及时治疗、控制病情,可因肾上腺功能衰竭而死亡。

如为男孩,则可因雄性激素分泌增多而出现假性性早熟,阴茎增大,容易勃起,而睾丸一般相对发育较差,儿童期即可出现阴毛,胡须,喉结。全身肌肉、骨骼发达,呈“小大力士体征”。见图f、g。

  • 心血管损害:由于体内电解质失调,钾、钠离子紊乱,低血压,将继发引起心肌病变及各种心律失常。

鉴别诊断

根据临床体征和实验室检查结果可做出诊断。同时需与其他酶缺陷引起的肾上腺皮质增生类型相鉴:

  • C11-β羟化酶缺陷(肾上腺增生Ⅳ型,MIM 202010)。有男性化及肾上腺功能不足表现,因11-去氧皮质酮及11-去氧皮质醇有潴钠排钾作用,而引起高血压;
  • 17α-羟化酶缺陷(肾上腺增生症V型,MIM 202110)。临床表现为肾上腺皮质功能不全,性分化不全,原发性闭经,高血压,低钾性碱中毒;
  • β-羟脱氢酶缺乏(肾上腺增生症Ⅱ型,MIM 201810)。肾上腺皮质功能不全,男性生殖器分化不全,女性轻度男性化;
  • 22-碳链裂解酶缺乏(肾上腺增生I型,MIM 201710)。肾上腺皮质功能不全,男性性分化异常,假两性畸形,患者多早期夭折;
  • 其他因素如脑性早熟、后天性肾上腺肿瘤或增生引起的肾上腺变态综合征等。

治疗及预后

对患者应尽早做出诊断和治疗。女性患者应用糖皮质激素治疗可100%有效,但需注意应根据患者的酮类固醇(KS),17-酮类皮质醇(17-KCS) 17α羟孕酮(17α-DHP)水平调节用量,以防止用量过大而产生Cushing病的症状。对有假性性早熟的男孩,应用足量的糖皮质激素以降低肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌,并控制肾上腺雄激素过量分泌,减轻或缓解假性性早熟的症状。但是也应注意避免应用过度的问题,以免引起生长迟缓。应用绒毛、羊水细胞的酶直接分析或HLA连锁的间接分析,可做出产前诊断。

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