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No.13肾上腺疾病
焦点:

肾上腺功能检查:血浆(尿)激素测定

下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的功能检查是诊断下丘脑、垂体和肾上腺皮质有关疾病的重要方法。HPA轴的功能检查主要包括血、尿皮质激素及其代谢产物测定和HPA轴动态试验,必要时还可借助影像检查和病理检查协助诊断。

ACTH是HPA轴功能诊断的基础指标

现已可用标记的单克隆抗体检测血浆ACTH1~39、ACTH-N或其他相关片段及大分子ACTH前体物质。因使用的方法不同、各地的正常值范围有一定差异。按规定,50国际单位(IU)=0.25mg的ACTH活性肽,一般正常人血浆ACTH浓度高峰在早上6~10时,正常值2.64~13.2pmol/L(12~60pg/ ml)。如血ACTH明显升高,应作ACTH组分分析,确定是否有过多的无活性ACTH或ACTH前体物质(大分子ACTH)存在。

血ACTH升高主要见于原发性肾上腺皮质功能减退、CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质功能亢进症(ACTH瘤,Cushing病)、异位CRH/ACTH分泌综合征等。垂体性亚临床型Cushing病者的血ACTH可轻度升高或正常,但有DXM抑制试验异常,而肾上腺性亚临床型CS者(如肾上腺“意外瘤”)ACTH可下降,血皮质醇升高或皮质醇正常昼夜节律消失。下丘脑性闭经者的基础ACTH升高,ACTH对CRH的反应性下降,同时伴有血浆皮质醇升高,可能与受体的敏感性下降有关。妊娠时ACTH分泌增多,肾上腺皮质有生理性增生,故妊娠期及产后一段时间内,CRH的分泌功能是受抑制的,不宜进行HPA轴的动态试验。

血浆ACTH降低主要见于垂体功能不全、非CRH/ACTH分泌性垂体瘤和长期应用糖皮质激素的患者。应激时,AVP(ADH)也参与了HPA轴的调节,经蝶垂体手术后,常发生AVP分泌减少,CRH兴奋反应可异常。许多生理性或病理性应激因素均影响血ACTH和皮质醇水平,一些药物也对血ACTH和皮质醇有明显影响,如测定结果与临床不符,应考虑作ACTH兴奋试验、DXM抑制试验或其他有关的动态试验。

皮质醇和皮质醇节律是诊断Cushing综合征的重要依据

血浆总皮质醇测定

正常人的血总皮质醇以上午最高,午夜最低,男女无显著性差异。在应激情况下,血浆皮质醇可比正常高2~4倍。CS时,不但血浆总皮质醇增高,而且昼夜节律紊乱(夜间水平亦较高)。此外,肾上腺皮质腺瘤时,24小时内总皮质醇浓度波动范围极小,此对肿瘤和增生的鉴别有一定价值。

血浆游离皮质醇测定

血浆游离皮质醇不受皮质醇结合球蛋白(CBG)的影响,有较大临床意义。一般于早晨8时和下午4时采血测定,必要时午夜加测1次。血皮质醇、尿游离皮质醇、CRH兴奋试验和胰岛素低血糖试验对下丘脑-垂体疾病的诊断效率(阳性符合率)是:早上8时血皮质醇63.9%,下午4时血皮质醇25.9%,24小时尿游离皮质醇23.5%,CRH兴奋试验60.5%。看来,测定早上8时血皮质醇仍然是最好和最简单的诊断方法。血浆游离皮质醇测定的意义同于总皮质醇,升高见于CS、CBG增多症和各种应激状态等。血游离皮质醇一般与血总皮质醇相平行,但在血CBG下降或大手术后(尤其是心脏手术后),血游离皮质醇可显著升高(术后血CBG明显下降)。盲人的皮质醇节律及褪黑素节律与正常人有区别,不应视为异常。

皮质醇昼夜节律测定

正常人的皮质醇昼夜节律(cortisol circadian rhythm)十分明显。测定24小时血浆皮质醇浓度曲线可有多种类型和一定差异。每20~30分钟采血1次,A、B、C、D 4例的血浆皮质醇的节律性较典型,但出现晨间峰值的时间并不一致(早上4~8时),而下午4时前后似有一小的分泌峰。另有少数人的节律特点不及前述者典型,但正常人入睡后的皮质醇均明显降低,而下午的血皮质醇平均值均低于上午的平均值。如同时测定血ACTH和尿皮质醇,可见它们的浓度曲线亦有昼夜节律变化特点。HPA轴的昼夜节律性活动来源于下丘脑CRH细胞的活动,与下丘脑视上核的生物时间“起搏点”作用有关,后者又与褪黑素的“生物钟”活动有关。在CS的早期往往表现为ACTH及皮质醇昼夜节律消失,故测定皮质醇的昼夜节律有早期诊断意义。

17-羟孕酮测定

17-羟孕酮是诊断21-羟化酶缺陷症的最主要指标,一般建议用质谱法测定。在一般情况下,21-羟化酶缺陷症可用17-羟孕酮和雄烯二酮及皮质醇测定作出诊断。但17-羟化酶缺陷和11β-羟化酶缺陷患者的17-羟孕酮与雄烯二酮可正常或轻度升高。

CRH/CRH结合蛋白有助于妊娠高血压诊断

血浆CRH测定主要用于评价分娩的安全性,正常脐血CRH为(115±13)pg/ml,胎盘静脉血为(145±18)pg/m。非妊娠成年女性血浆CRH为(28.37±2.53)pg/ml,妊娠期的血CRH逐渐升高,分娩时的峰值为(3784.0±197.3)pg/ml(伴高血压者)及(1386.0±101.8)pg/ml(正常妊娠者),故是诊断妊娠性高血压的敏感指标。CRH-BP可用双位点ELISA法测定,可测范围为2.7~8000fmol(敏感性为0.4fmol)。正常人血浆CRH-BP为(0.9±0.08)nmol/L,妊娠时CRH-BP升高。

RAA测定诊断醛固酮增多症和鉴别高血压的病因

血浆PRA和AT-2

检查前应停用对血浆PRA和血管紧张素有影响的药物(主要为β受体阻滞剂、降压药、利尿药和甘草制剂等)1~2周。试验前及试验中进普通饮食及中等量钠(3~4g/d),但必须于醒后卧位采血。各地的正常范围有一定差异。一般为0.2~1.9ng/(ml·h);口服呋塞米后的立位正常值为1.5~6.9ng/(ml·h)。

PRA增高见于原发性高血压、肾性高血压、肾素瘤、肾功能不全,各种原因所致的继发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Bartter综合征、甲亢、脑血管病、肝功能衰竭及心功能衰竭等。口服避孕药、利尿剂、降压药等也常导致血浆PRA升高。

血浆PRA降低常见于原发性醛固酮增多症、CAH(11-和17-羟化酶缺陷症)、异位CRH/ACTH分泌综合征和低肾素性原发性高血压等。Liddle综合征及一些慢性肾脏病变(如肾石病、肾盂肾炎等),长期应用盐皮质激素、甲基多巴、可乐定、利舍平等亦常伴血浆PRA下降。高钠摄入者的血浆PRA低于低钠摄入者。

血浆醛固酮

血浆及24小时尿醛固酮的浓度测定主要用于高血压的诊断和鉴别诊断。方法可分为立位或卧位取血法两种,基础值常以早上8时卧位取血的测定值为标准。采血前1日留24小时尿测尿醛固酮。血、尿醛固酮增高多见于原发性或继发性醛固酮增多症、孕妇、应用雌激素、口服避孕药及某些利尿药物者。血、尿醛固酮降低见于选择性醛固酮减少症、腺垂体功能减退症、Addison病、CS以及11-、17-、21-羟化酶缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生症。有些药物(利舍平、甲基多巴、普萘洛尔、可乐定、甘草等)也可致血和尿醛固酮降低。常用正常值:卧位血醛固酮:(7.9±3.4)ng/ml(男性)及(9.2±4.0)ng/ml(女性);立位血醛固酮:(19.4±6.4)ng/ml(男性)及(22.8±8.9)ng/ml(女性);24小时尿醛固酮:(2.9±1.4)μg/24h(男性)及(2.5±1.3)g/24h(女性)。

血浆醛固酮/肾素比值

血浆醛固酮/肾素比值(醛固酮,pmol/L/肾素,mU/L,plasma aldosterone/renin ratio,ARR)是确定“不适当(自主性)醛固酮分泌”的主要方法。原醛症的比值介于105~2328之间,且与原发性高血压(2.7~49)或正常人(0.9~71)没有重叠;原发性醛固酮缺乏症的比值明显降低而继发性醛固酮缺乏症和继发性醛固酮增多症的比值正常,见本章第121节。

儿茶酚胺及其代谢产物测定为嗜铬细胞瘤提供诊断依据

在广泛应用酶放射免疫分析中,COMT被用于将去甲肾上腺素、肾上腺素和DA、S-腺苷蛋氨酸上的被标记甲基转移至3-羟基位,分别形成标记的甲氧去甲肾上腺素、甲氧肾上腺素和甲氧酪胺。这些标记产物可经层析法分离,氧化成香草基扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA),提取后分析其放射活性,描出标准曲线来确定儿茶酚胺的血浆浓度。但是,血儿茶酚胺测定可作为嗜铬细胞瘤的诊断参考而其他生化指标(如总甲基肾上腺素类、尿VMA和高香草基扁桃酸)的诊断特异性和敏感性较差。

因为血浆儿茶酚胺反映交感-肾上腺髓质系统的活性或功能状态,受试者在取标本时的精神状态直接影响儿茶酚胺的检测结果。忽视静脉切开技术或受试者当时的心理与精神状态,随便采集血标本,将使检测结果无法分析。检测儿茶酚胺的基础值时,应使受试者在松弛状态下取仰卧位。疼痛或焦虑都能激活交感-肾上腺髓质系统。因此,应从静脉留置导管取血。通常在静脉导管置入,患者平静仰卧30分钟后取血,用加有防止儿茶酚胺氧化的还原剂的冷试管收集血标本,并立即置入冰中,及时分离血浆(贮存标本置于-70℃保存)。许多药物(特别是影响自主神经系统的药物)能影响血儿茶酚胺水平,α和β肾上腺素能阻滞剂和可乐定更应避免。在采血前,应停用所有药物。

甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素及尿儿茶酚胺

是嗜铬细胞瘤的一线筛选指标。血甲氧肾上腺素和甲氧去甲肾上腺素的敏感性高(96%~100%),但特异性较差(一般为85%~89%,老年人为77%)。尿儿茶酚胺正常值为519~890nmol/d(100~150μg/d),其中80%为去甲肾上腺素,20%为肾上腺素,超过1500nmol/d(250μg/d)有诊断意义,超过270nmol/d(50μg/d)提示肿瘤位于肾上腺内。甲氧肾上腺素的第95百分位数是200μg/d,甲氧去甲肾上腺素的第95百分位数是428μg/d。使用外源性儿茶酚胺类药物如甲基多巴、左旋多巴等可以引起假阳性,药物对尿儿茶酚胺浓度的影响持续时间可达2周,过度刺激交感肾上腺系统和低血糖、激烈运动、颅内压增高等也可增加儿茶酚胺排泄。

一般认为,在儿茶酚胺的代谢产物中,24小时尿甲氧肾上腺素总量的诊断意义最大,血甲氧肾上腺素次之;高度可疑为嗜铬细胞瘤时应重点测定24小时尿甲氧肾上腺素和血甲氧肾上腺素;如果测得值升高2倍以上,必须进行进一步检查。如果测得值的升高幅度在2倍以内或稍有升高,应重复检查至少1次;如果仍基本正常,可列为追踪观察对象。

蛋白结合型儿茶酚胺

生理状态下,血浆中50%~60%的儿茶酚胺与白蛋白、球蛋白和脂蛋白松散结合。在α1-酸性糖蛋白分子中,有高亲和力、异构特异性和可饱和的结合部位。大多数儿茶酚胺测定所检测到的是包括游离形式和蛋白结合形式的儿茶酚胺,并不包括“结合型”(与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合)儿茶酚胺。如在检测前,先使血浆中的结合物水解,则能检测到“结合型”儿茶酚胺。因为“结合型”并不能反映交感系统活性的急性变化,所以在多数情况下,“结合型”儿茶酚胺测定的意义较小。除非情况特殊,所报告的血浆儿茶酚胺水平均表示为游离(非结合)型儿茶酚胺。

去甲肾上腺素

基础去甲肾上腺素(NE)值范围为0.6~2.0nmol/L(100~350pg/ml)。肾上腺突触释放的去甲肾上腺素被交感神经末梢再摄取,或在效应组织局部被代谢,未被再摄取或代谢的部分弥散进入血液循环,构成去甲肾上腺素的循环池。基础状态下,前臂静脉血的去甲肾上腺素超出动脉水平近30%。各部位去甲肾上腺素在动、静脉血中的差异反映出在取血时该部位的代谢(消耗的去甲肾上腺素)和去甲肾上腺素释放(局部交感活性)状况。基础状况下,由肾上腺髓质进入循环池的去甲肾上腺素量小,肾上腺髓质受到刺激时,大量去甲肾上腺素和肾上腺素释放入血。血浆中的去甲肾上腺素转变极快,恒定输注去甲肾上腺素时,所测得的去甲肾上腺素半衰期为2~2.5分钟。血浆去甲肾上腺素代谢清除率约为每分钟40ml/kg。前臂静脉血浆去甲肾上腺素水平与体位有关,起立位时交感神经系统被激活(例如,安静站立5分钟,血浆去甲肾上腺素浓度为基础值的2倍)。基础血浆去甲肾上腺素无性别差异,即使整天保持松弛状态,基础血浆去甲肾上腺素仍不断变化,夜间较低。松弛状态直立位的血浆去甲肾上腺素随年龄而增加,这与随年龄增长的去甲肾上腺素清除率下降有关。

肾上腺素

血浆肾上腺素(E)由肾上腺髓质产生。基础血浆肾上腺素为100~275pmol/L(20~50pg/ml),其代谢清除率与去甲肾上腺素类似,不同的是在前臂静脉血中的水平比动脉血低。这种差异反映出其在组织中被大量代谢(主要是通过与硫酸盐结合的方式代谢)。其次也与前臂组织的肾上腺素进入血液循环有关。直立位时静脉血浆水平增加很少(女性更少),肾上腺素的分泌存在昼夜节律性。老年人的分泌可减少。

多巴胺

基础游离多巴胺(DA)为165~330pmol/L (25~50pg/ml),而结合型DA较高,其硫酸盐衍生物构成血浆DA总量的98%左右。DA的前体多巴血浆浓度为7.6nmol/L (1.5ng/ml),多巴是循环中DA的重要来源。

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