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No.14肾上腺疾病
焦点:

肾上腺功能检查:皮质醇分泌的诊断试验

尿游离皮质醇是诊断Cushing综合征的可靠指标

尿游离皮质醇能较好地反映HPA轴的功能。24小时尿游离皮质醇和晚间(晚上11时)的唾液皮质醇测定简便,可作为Cushing综合征的初筛检查,如仍不能肯定皮质醇增多的病因,可用DXM抑制试验加CRH刺激试验来进一步明确诊断。如MRI上未能发现垂体肿瘤,又找不到异位CRH/ ACTH分泌的病灶,应作岩下窦取血采样(与CRH刺激试验同时进行)测定ACTH。

现一般用放射免疫法或HPLC测定。较以前的化学比色法有了明显进步,但仍不能避免皮质醇代谢产物的交叉干扰,而且费时,操作复杂,实验影响因素多。Rao等用固相提取-毛细管电泳法(solid-phase extraction-capillary electrophoresis,DPE-CE)在10~15分钟内完成皮质醇的提取,回收率80%~94%,可测定值10~500μg/L,而且不受BSA及皮质醇代谢产物的干扰。不管用何种方法测定,均需考虑肾功能对尿皮质醇浓度的影响,如肾功能严重受损,肌酐清除率显著下降,尿游离皮质醇可低至不能测出(肾功能对血皮质醇的影响不明显)。

测定尿游离皮质醇的尿标本收集方法很多,一般主张收集24小时的全部尿液,但如收集标本有困难,可用过夜尿标本测定(适用于门诊患者),其方法简单,但必须同时测定尿肌酐,用皮质醇/尿肌酐比值表示,此法用于CS的筛选,其敏感性和特异性均较高,可满足临床诊断的一般需要。如无HPA轴的器质性疾病,一般24小时尿游离皮质醇浓度可作为应激指标。尿游离皮质醇增多见于感染、创伤、大型手术后、精神刺激、焦虑或失眠等,高血压和肥胖等许多情况。在这些情况下,最好用稳定核素稀释法(stable isotope dilution methodology,SIDM)来鉴别皮质醇分泌增加的原因(或SIDM 加24小时尿游离皮质醇测定),轻型Cushing综合征常与正常人伴非特异性皮质醇分泌增多重叠。轻型Cushing综合征患者的血皮质醇、尿皮质醇、皮质醇分泌率等均可在正常范围内,而非特异性皮质醇增高者分泌增加。

肾上腺皮质功能不全患者用皮质激素(皮质醇例外)替代治疗时,要特别注意替代过量,除主要根据临床表现判断外,尿游离皮质醇对替代治疗的用量判断有一定帮助。

尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定对诊断有帮助

肾上腺皮质分泌的皮质醇经肝脏降解后,大部分以四氢化合物葡萄糖醛酸酯或硫酸酯的形式自尿液排出,总称17-羟皮质类固醇(17-hydroxycorticosteroids,17-OHCS),每日从尿中排出的总量约为皮质醇分泌的30%~40%。尿中排出的17-酮类固醇(17-ketosteroids,17-KS)主要为雄性激素的代谢产物,包括雄酮、去氢异雄酮、雄烯二酮和雄烯二醇等。女性尿中的17-KS可反映肾上腺皮质功能;在男性,约2/3的17-KS来自肾上腺皮质,另1/3来自睾丸。17-OHCS及17-KS的正常值范围较大,儿童随年龄而增高,老人较中年人为低,肝病或消耗性疾病者亦常降低。单纯性肥胖者可偏高,肾上腺皮质癌则显著增高。肾上腺皮质及垂体功能低下者,尿17-OHCS、17-KS均下降。一般对诊断肾上腺皮质功能来说,17-OHCS比17-KS的价值大。

尿17-羟皮质类固醇和17-酮皮质类固醇测定的影响因素多,国外已经基本淘汰。但在不能测定ACTH和游离皮质醇的单位,目前仍常规应用于肾上腺疾病的诊断。尿17-OHCS正常参考范围:男性5~15mg/24h尿(5.0~14.3),女性4~10mg/24h尿。尿17-KS:男性10~20mg/24h尿(7.6~12.0),女性5~15mg/24h尿。服用甲丙氨酯(眠尔通)时可使17-KS显著下降,应用肾上腺皮质激素或睾酮制剂时,尿17-KS测定值可明显升高。副醛、奎宁、秋水仙碱、碘化物、磺胺类、氯丙嗪等药物均可影响17-OHCS结果。此外,由于每天尿17-OHCS的排泄量有一定差异,故最好测定2~3次的24小时尿标本,计算其平均值。

ACTH兴奋试验判定肾上腺皮质储备功能

利用外源性ACTH对肾上腺皮质的兴奋作用,从尿和血中肾上腺皮质激素及其代谢产物的变化以及外周血中嗜酸性细胞计数降低的程度来判定肾上腺皮质的最大反应能力(储备功能)。本试验有多种方法(如肌注法、1次快速静脉注射法、静脉滴注法等),ACTH的剂量、品种及试验时间的长短亦各异。目前应用较多的是ACTH1~24,其不良反应较小,用量低。传统的方法是连续留4天24小时尿,测定尿17-OHCS、17-KS、皮质醇。第1、2天只留尿作为空白对照。第3、4天留24小时尿,并于晨8时取血作嗜酸性细胞计数。标准方法是用ACTH 25U(0.125mg)稀释于5%葡萄糖溶液500ml中(Addison病可用5%葡萄糖盐水或生理盐水稀释),持续静脉点滴,于8小时内滴完。滴完后,再做嗜酸性细胞计数。

正常反应和临床应用

肾上腺皮质功能正常者在滴注ACTH后,每日尿中17-OHCS应较对照增加8~16mg(增加1~2倍),尿17-KS增加4~8mg,血皮质醇呈进行性增高,尿游离皮质醇增加2~5倍,而嗜酸性细胞减少80%~90%。长期ACTH滴注试验最常用的改良法是持续48小时滴注法。每12小时滴注ACTH 40U(于500ml液体中),共48小时。此法可鉴别肾上腺皮质功能减退的病因,可将原发性肾上腺皮质功能减退与正常者分开;也可将原发性与继发性肾上腺皮质功能减退分开。

高度疑为继发性肾上腺皮质功能减退者,如用72小时连续滴注法则可较好地与原发者分开,因为继发性者在最初几天内的反应低下,而持续滴注5天后,血皮质醇可升至正常。每天滴注ACTH 8小时,连续3天,两者的重叠率约20%;如滴注4天,两者的重叠率约8%;若滴注5天,可基本消除重叠现象。ACTH兴奋试验除用于判断肾上腺皮质功能不全外,还可用于评价糖皮质激素应用后的肾上腺皮质抑制程度。如使用泼尼松25mg/d以上,连续5~30天,停药后多数于2周内逐渐恢复,个别患者的肾上腺皮质功能需要数个月时间才能恢复。对较长期用糖皮质激素治疗者,可用ACTH兴奋试验估计肾上腺皮质受抑制的程度。ACTH刺激试验还可用于女性多毛的病因鉴别。21-羟化酶缺陷所致的迟发型先天性肾上腺皮质增生症(late-onset congenital adrenal hyperplasia,LO-CAH)的血基础17-羟孕酮(17-hydroxyprogesterone,17-OHP)明显升高,ACTH兴奋后血17-羟孕酮和孕酮进一步升高,超过正常人和非21-羟化酶缺陷者,但ACTH刺激试验对多囊卵巢综合征引起的多毛症状无诊断价值。

肾上腺皮质病变的一般反应

肾上腺皮质增生者往往呈过度反应,尿17-OHCS、17-KS均增加2倍以上。肾上腺皮质腺瘤者的尿17-OHCS、17-KS排出量正常或稍增加,因肾上腺皮质贮备能力差,滴注ACTH当日常增加不明显。非高功能性肾上腺腺瘤患者的血清17-羟孕酮常升高,Toth等比较各种肾上腺疾病对ACTH(ACTH1~24,cortrosyn depot)兴奋试验的反应。所有肾上腺肿瘤患者的基础血清17-羟孕酮均正常。ACTH兴奋后,有一半以上的患者血17-羟孕酮明显升高(1/3的醛固酮瘤者甚至少数肾上腺囊肿和嗜铬细胞瘤者亦升高)。凡17-羟孕酮升高者均伴有皮质醇升高。所以不论是高功能性还是非功能性肾上腺肿瘤本身对ACTH刺激都有一定的反应性。肾上腺皮质癌者往往无反应,尿17-OHCS及17-KS无显著变化(自主性分泌)。肾上腺皮质功能减退者的尿17-OHCS基础值正常或稍偏低,滴注ACTH后,17-OHCS不增多,嗜酸性细胞无明显下降,说明其肾上腺皮质分泌功能已达极限。必须注意,肾上腺皮质功能明显减退者做此试验有诱发急性肾上腺皮质危象可能。

小剂量ACTH试验的优点

在筛选肾上腺皮质功能不全方面的敏感性至少不低于大剂量ACTH法,但关于ACTH的用量仍存在较多争议。事实上,根据患者的具体病情,ACTH的用量不可能要求一致。Huang等采用逐次增量的方法来诊断肾上腺功能不全,用ACTH(synacthen1~24)1μg静注后,每小时分别静注ACTH 5μg、50μg和100μg,认为这种方法既可发现轻型肾上腺功能不全病例,在避免大量ACTH诱发的并发症同时,又达到了ACTH滴注试验的最大应激负荷目的。但在常规应用中,一般主张用小剂量ACTH (1μg)法代替以前的标准ACTH(250μg)兴奋试验即可达到肾上腺皮质的最大刺激。为提高本试验的可重复性和准确性,应在应用ACTH前和注射ACTH后20分钟和30分钟分别采血测定血浆皮质醇(因为2/3者的ACTH高峰在20分钟,而少部分人的高峰在30分钟)。小剂量ACTH刺激可能主要适应于继发性肾上腺皮质功能不全者,怀疑有垂体损伤者不宜做此试验。由于大剂量ACTH易造成肾上腺出血,目前已不常用。

近来,有人用小剂量ACTH(1μg)兴奋后,测定唾液中的皮质醇取得了同样的效果,该法可能更适合于血CBG异常的患者。

CRH兴奋试验鉴别垂体性与下丘脑性肾上腺皮质功能减退症

CRH直接刺激垂体ACTH分泌。纳洛酮(naloxone,NAL)可促进下丘脑释放CRH,间接引起垂体ACTH分泌,应用ACTH和(或)NAL后,测定血浆ACTH可了解垂体的ACTH细胞贮备量及肾上腺皮质对垂体和下丘脑的反馈关系。据报道,静注CRH(hCRH)0.4μg/kg,每10分钟采血1次,以确定血ACTH的分泌节律(或用NAL65μg/kg,通常用CRH 25~100μg静注)。CRH兴奋试验的临床意义尚待进一步观察,一般认为其与CRH/ACTH依赖性CS的符合率为70%(高于大剂量DXM抑制试验)。ACTH瘤患者在注射CRH后,血ACTH和皮质醇明显升高。如仍有ACTH节律存在,则应测定晚上的血ACTH(无明显下降),而用DXM不能完全抑制。ACTH瘤患者有时除测得高浓度的ACTH1~39外,还可测出大分子ACTH物质。

美替拉酮试验评估HPA轴完整性和垂体储备功能

美替拉酮(SU-4885)为DDT的衍生物,能阻断11β-羟化酶,通过与细胞色素P450结合,阻碍11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。由于11-脱氧皮质醇缺乏皮质醇所具有的负反馈作用,故ACTH分泌增加,11-脱氧皮质醇增高,其水平可从尿17-OHCS的变化反映出来。经典的标准美替拉酮试验是于24小时内每4小时口服美替拉酮750mg,以后有许多改良方法。目前一般用500mg,每6小时口服1次,共4次。对美替拉酮反应的估价是基于在用药的当日以及第2日尿17-OHCS的增加量。如果第2日的尿17-OHCS增加值比基础值高100%以上,说明垂体的功能是正常的。

如用血皮质醇作指标,其方法是于第1天早上8时测血浆皮质醇,然后按常规服4次美替拉酮,第2日早上8时再测血皮质醇,正常人应降低到基础值的1/3以下。如用静脉法给药,先留2次24小时尿测尿17-OHCS及17-KS作对照,第3天将美替拉酮30mg/kg加入生理盐水500ml中避光静脉滴注4小时,滴注当日及次日留尿测17-OHCS及17-KS。正常人在滴注日或次日尿17-OHCS较对照日至少增加6~7mg(提高2~3倍)。

分析结果时应注意:①对照日尿17-OHCS、17-KS低于正常,试验日不升高者提示下丘脑分泌CRH和(或)垂体分泌ACTH功能减退。如对照日尿17-OHCS、17-KS高于正常,试验日升高甚微或不升高提示垂体存在ACTH分泌瘤,因肿瘤持续大量分泌ACTH,肾上腺已被ACTH过分刺激,因此不再有反应。或者由于某些肾上腺肿瘤不受ACTH的调控而无反应。如能测ACTH,前者升高,后者降低可资鉴别。②CS患者的尿17-OHCS不受大剂量DXM抑制而对甲吡酮有反应提示其病因为增生,如患者对ACTH有反应而对美替拉酮无反应则提示为腺瘤。③正常人服药日尿17-OHCS至少较基础值增加100%,血皮质醇降低至基础值的1/3以下。垂体功能减退及肾上腺皮质功能减退者均无反应,而CS(增生者)尿17-OHCS明显增加,腺瘤者通常无反应。

DXM抑制试验用于Cushing综合征筛查和诊断

糖皮质激素对垂体释放ACTH有抑制作用,从而使肾上腺皮质激素分泌减少,血和尿中的皮质醇降低,尿17-OHCS 和17-KS减少。DXM对ACTH分泌的抑制作用强,试验所需的DXM用量小,不影响常规类固醇的测定,对测定结果影响不大。DXM抑制试验分为小剂量抑制试验、大剂量抑制试验、过夜抑制试验和DXM抑制-CRH兴奋联合试验四种。

联合兴奋试验诊断非CRH/ACTH依赖性肾上腺皮质增生

异位受体表达所致非CRH/ACTH依赖性大结节肾上腺皮质增生的临床筛选至少需要3天时间。第1天用体位试验筛选AT-2受体、AVP受体或儿茶酚胺受体的异位表达;标准混合餐用于GIP受体或其他胃肠激素受体的筛选,并实施人工合成促皮质素试验。第2天用GnRH静注评价皮质醇对LH和FSH的反应;用TRH静注筛选皮质醇对TSH或泌乳素的反应。第3天,序贯使用胰高血糖素、DDAVP和甲氧氯普胺,并测定ACTH、皮质醇和其他类固醇激素。如果ACTH无升高,而皮质醇等激素较基础值升高25%~49%可认为属于部分反应,升高>50%为阴性反应,必要时应重复试验。如果确认为阳性反应,应进一步用相关的刺激试验确证并鉴别异位受体的类型。

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