下丘脑疾病(神经内分泌)

神经内分泌疾病(neuroendocrine disorders)系指由中枢神经系统功能失调或器质性病变引起的内分泌功能异常。各种致病因素累及下丘脑,使其结构、代谢及功能受损,均可引起下丘脑疾病。由于其主要临床表现是下丘脑功能异常及轻微的神经精神症状,故以前称之为下丘脑综合征(hypothalamus syndrome)。随着病因研究的深入,该综合征包括了许多独立的临床疾病,故在能够明确病因的情况下,应尽量避免使用下丘脑综合征的诊断。

神经内分泌疾病所包括的范围十分广泛。下丘脑疾病可引起垂体功能异常、神经精神失常、行为障碍或代谢紊乱。本节重点讨论中枢神经系统功能失调或器质性病变所致的下丘脑功能障碍性神经内分泌疾病。

发育异常/肿瘤/组织损伤引起神经内分泌疾病

  1. 先天性发育异常:如家族性嗅神经-性发育不全综合征、性幼稚-色素性网膜炎-多指畸形综合征、Kallmann综合征、主动脉瓣上狭窄综合征。此外,下丘脑激素缺乏性疾病,如下丘脑性甲减、下丘脑性性腺功能减退症等也属于此类。
  2. 神经内分泌肿瘤:主要有颅咽管瘤、星形细胞瘤、漏斗瘤、垂体瘤(向鞍上生长)、异位松果腺瘤、脑室膜瘤、神经节细胞瘤、浆细胞瘤、神经纤维瘤、髓母细胞瘤、白血病、转移性癌、外皮细胞瘤、血管瘤、恶性血管内皮细胞瘤、脉络丛囊肿、第三脑室囊肿、脂肪瘤、错构瘤、畸胎瘤、脑膜瘤和肺癌下丘脑转移等。Horiguchi等报道一例发生于下丘脑的Langerhans组织细胞增多症,患者表现为烦渴、厌食、头痛和疲乏,头部影像检查示下丘脑肿块浸润至第三脑室,手术切除肿块后行免疫组织化学检查显示为Langerhans细胞,S-100和CD1a免疫反应阳性。
  3. 下丘脑-垂体损伤:下丘脑-垂体损伤的主要原因是:①头颅创伤:已成为现代下丘脑疾病的重要病因,头颅创伤常引起一过性或永久性下丘脑功能紊乱,并可进一步导致GH缺乏症、ACTH缺乏症、TSH缺乏症、低促性腺性性腺功能减退症或高PRL血症。②血管损害:主要见于脑动脉硬化、脑动脉瘤、脑出血、脑栓塞、系统性红斑狼疮和其他原因引起的脑血管炎。③垂体柄被压:由于垂体与下丘脑失去联系,可发生垂体激素缺乏,闭经-溢乳综合征或尿崩症。

理化因素/全身疾病/药物引起神经内分泌疾病

  1. 感染和炎症:主要见于结核瘤、结节病、网状内皮细胞增生症、多发性黄色瘤和嗜酸性肉芽肿等。常见的有结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎、脑脓肿、病毒性脑炎、流行性脑炎、脑脊髓膜炎、麻疹、水痘、狂犬病疫苗接种和组织胞浆菌病。坏死性漏斗-垂体炎(necrotizing infundibulo-hypophysitis)也可累及下丘脑,患者有腺垂体功能减退症及中枢性尿崩症表现。MRI的表现酷似垂体瘤,并向鞍上扩张;组织学检查显示有坏死、纤维化及慢性炎症改变,但无肿瘤证据;术后放疗及糖皮质类固醇治疗无效。本病需与淋巴细胞性垂体炎鉴别,后者几乎均发生于女性,尿崩症少见,无组织坏死,垂体柄受累的MRI或CT改变少见;糖皮质激素治疗有良好疗效。
  2. 代谢性脑病:可见于急性间歇发作性血卟啉病和二氧化碳麻醉等。糖代谢异常亦可导致下丘脑功能异常。神经肽Y(NPY)主要表达于下丘脑弓状核,后者主要投射于室旁核。向室旁核注射NPY可引起体重增加,胰岛素、皮质醇及醛固酮分泌增加。胰岛素缺乏大鼠的弓状核-室旁核神经活动过度,并引起代偿性食欲亢进和胰岛素抵抗。
  3. 神经因素:神经因素引起精神性闭经、阳痿及厌食时可伴有下丘脑功能紊乱。歌伎脸谱综合征(kabuki makeup syndrome)伴有中枢性尿崩症及GH分泌功能减退。给予外源性GH后,体格发育可达到正常,但性腺功能障碍无改善。
  4. 退行性变和药物:引起退行性变的主要有结节性硬化、脑软化和神经胶质增生等。某些药物(主要是氯丙嗪、利舍平及避孕药)可导致下丘脑功能紊乱甚至疾病。

病因明确的下丘脑疾病按病因或功能命名

临床上,对下丘脑症群患者可以做出“下丘脑综合征”的笼统诊断;但当病因明确时,下丘脑疾病应根据病因进行分类,如炎症、颅脑外伤、肿瘤、血管损伤、垂体切除或垂体柄离断后、放疗性下丘脑疾病等。也可以根据下丘脑的功能状况分类,如下丘脑性肥胖综合征、下丘脑性消瘦、下丘脑性高热、下丘脑性低温、下丘脑性甲减等。

  1. 按病因分类:一般分为炎症性下丘脑疾病、颅脑外伤性下丘脑疾病、肿瘤性下丘脑疾病、血管损伤性下丘脑疾病、垂体切除/垂体柄离断后下丘脑疾病和放疗引起的下丘脑疾病6类。
  2. 按功能分类:一般可分为以下8类:①神经-内分泌代谢型下丘脑疾病,如脑型肥胖综合征、脑型消瘦综合征、下丘脑性无排卵(hypothalamic anovulation)等;②自主神经-血管型/自主神经-内脏型下丘脑疾病;③体温调节障碍型下丘脑疾病;④睡眠障碍型下丘脑疾病;⑤假神经症/精神病样下丘脑疾病;⑥癫痫(间脑癫痫)型下丘脑疾病;⑦神经营养障碍型下丘脑疾病;⑧神经肌肉型下丘脑疾病。

多种靶腺功能异常提示病因在下丘脑

  1. 多种下丘脑释放激素缺乏引起的全腺垂体功能减退症,造成生长发育障碍(青春发育前发病者)和性腺、甲状腺、肾上腺皮质功能减退症等;
  2. GHRH分泌亢进引起的肢端肥大症/巨人症,GHRH缺乏导致的身材矮小;
  3. TRH分泌失常引起的下丘脑性甲亢、下丘脑性甲减或低T3/T4综合征;
  4. PRL释放因子分泌过多或PRL抑制因子分泌减少导致的溢乳症或闭经-溢乳综合征及性腺功能减退症,PRL释放因子减少则引起PRL缺乏症(罕见);
  5. CRH分泌减少引起的肾上腺皮质功能减退症;
  6. GnRH分泌过多引起的性早熟,GnRH缺乏引起的神经源性闭经、肥胖、营养不良症、性腺发育不全(性发育障碍,disorders of sex development,DSD)、性欲减退、月经失调、生殖无能和嗅觉丧失;
  7. AVP分泌过多引起的AVP不适当分泌综合征,AVP缺乏者表现为中枢性尿崩症。

下丘脑非内分泌功能受损表现多样

  1. 嗜睡和失眠:下丘脑后部病变多数表现为嗜睡,少数表现为失眠。嗜睡的类型有:①发作性睡眠(narcolepsy),患者可随时入睡,持续数分钟至数小时;②深睡眠症(parasomnia),发作时可持续性睡眠数天至数周,睡眠期间常可唤醒进食或排便等,然后再度入睡;③发作性嗜睡-贪食综合征(kleine-levin syndrome),患者于深睡眠醒后暴饮暴食,多伴有肥胖。此综合征除与下丘脑功能失常有关外,还可伴有情感紊乱,部分患者用锂盐治疗有效。
  2. 肥胖与消瘦:病变累及下丘脑腹内侧核或结节部时,因多食而肥胖(下丘脑性肥胖,hypothalamic obesity),常伴生殖器发育不良(肥胖-生殖无能症)。病变累及下丘脑外侧的腹外侧核时,可有厌食、体重下降、皮肤萎缩、毛发脱落、肌肉软弱、不耐寒、心动过缓和基础代谢率降低等表现。
  3. 发热和体温过低:可表现为低热、过高热或体温过低。高热者呈弛张热型或不规则型,肢体冰冷,躯干温暖,心率与呼吸正常。一般退热药无效。
  4. 精神障碍:为腹外核及视前区有病变的突出表现,主要有过度兴奋、哭笑无常、定向力障碍、幻觉及激怒等。
  5. 其他表现:以头痛较为常见,可伴有多汗(或汗闭)、手足发绀、括约肌功能障碍及下丘脑性癫痫。视交叉受损时可伴有视力减退、视野缺损或偏盲。血压时高时低,瞳孔散大、缩小或两侧不等大。下丘脑前方及下行至延髓中的自主神经纤维受损时,可引起胃及十二指肠消化性溃疡表现。下丘脑错构瘤可导致性早熟和痴笑性癫痫(gelastic epilepsy)。Espiner等报告1例16岁特发性间脑神经胶质增生的女性患者,下丘脑受侵犯的表现为慢性腹泻、下肢皮肤病变、长期低体温、睡眠-觉醒周期和血皮质醇节律异常;8岁开始生长停滞,而血GH及其对刺激的反应均正常;猝死(16岁)后尸检发现,下丘脑及其附近的间脑组织有广泛性神经胶质增生。

临床转归与并发症依病变性质和程度而定

多数病情较轻,发展缓慢,但常伴有精神和心理障碍;少数(如血管性和肿瘤性下丘脑疾病)病情进展较快,严重影响生活质量。下丘脑性甲减和下丘脑性性腺功能减退者经激素替代治疗的疗效良好,发生甲减危象或性腺功能减退的情况罕见。下丘脑功能紊乱往往是肥胖和代谢综合征的发病条件之一,在肥胖和代谢综合征的诊治中,值得特别注意。

根据临床表现与下丘脑功能分区估计病变部位和范围

临床上,遇有下列线索时要想到下丘脑疾病可能:

  1. 内分泌症状及体征不能用单一靶腺或单纯垂体损害解释;
  2. 内分泌功能紊乱症状伴肥胖、多食、消瘦、厌食、嗜睡、精神失常及体温异常,而不能用其他疾病解释;
  3. 颅内压增高伴视力或视野下降,或合并尿崩症、性腺功能低下、溢乳者;
  4. 伴有发育不良、嗅觉消失、畸形或性腺发育不全表现者;
  5. 体质虚弱,尤其是伴有血皮质醇降低或自身免疫性疾病患者;
  6. 低T3/T4综合征。

下丘脑的病变部位与临床表现之间的大致关系为:

  1. 视前区受损时有自主神经功能障碍;
  2. 下丘脑前部视前区受损时伴有高热;
  3. 下丘脑前部受损时有摄食障碍表现;
  4. 下丘脑前部、视上核和室旁核受损时可伴有中枢性特发性高钠血症、尿崩症或AVP不适当分泌综合征;
  5. 下丘脑腹内侧正中隆突受损时有性功能减退,以及ACTH、GH和PRL分泌异常或尿崩症等表现;
  6. 下丘脑中部外侧区受损时多伴有厌食和体重下降;
  7. 下丘脑腹内侧区受损时伴有贪食、肥胖和性格改变;
  8. 下丘脑后部受损时常有意识改变、嗜睡、运动功能减退和低体温;
  9. 乳头体与第三脑室壁受损时常有精神错乱和严重记忆障碍。

根据靶腺功能受损的临床表现,可优先选择测定相应的垂体-靶腺功能,了解甲状腺、肾上腺皮质及性腺的功能状态。当有证据提示内分泌功能障碍由下丘脑-垂体病变引起时,应检查下丘脑-垂体的调节功能,排除原发性垂体疾病。

显著肥胖或极度消瘦是下丘脑疾病的重要表现

下丘脑整合与营养有关的各种信息,特别是脂肪组织所分泌的脂肪因子信息,并发出神经内分泌、摄食行为和代谢效应指令,调节机体的能量代谢。儿童肥胖常有明显的遗传背景,轻至中度肥胖者首先应排除甲减、Cushing综合征、生长激素缺乏症可能。下丘脑疾病所致肥胖的特点是体重增加呈进行性,一般就诊时肥胖已经相当显著。遗传性肥胖往往有特殊临床表现,多数的病因未明。依据发病概率分别为Frönlich综合征、Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、Albright遗传性骨营养不良、Klinefelter综合征及MC4R突变。罕见的遗传性综合征有Alstrom综合征、Carpenter综合征、Cohen综合征、MOMO综合征、Rubinstein-Taybi综合征、脆性X综合征、Börjeson-Forssman-Lehman综合征及假-假性甲旁亢。在鉴别诊断中,肥胖本身可引起皮质醇和TSH轻度升高,故不能据此诊断为甲减或Cushing综合征。

极度消瘦(恶病质,cachexia)可见于许多疾病,但是当排除了消耗性躯体疾病(如肿瘤)后,其最大可能是下丘脑功能紊乱;如果患者的精神-心理色彩很突出,强烈指向神经性厌食或神经性贪食,但是这些疾病的原发病因仍有器质性脑病可能,详见神经性厌食神经性贪食

根据下丘脑疾病病理生理特征做出定位诊断

各种病因的诊断易难程度不一。影像检查(包括头颅X线平片)可显示蝶鞍扩大,鞍背和后床突骨吸收或破坏,鞍区病理性钙化等病变;必要时进一步摄蝶鞍薄层片或头颅CT 或MRI,以显示颅内病变的部位和性质。脑脊液检查除颅内占位病变有颅压增高,炎症时有白细胞升高外,一般均正常。脑电图一般正常。目前,没有诊断下丘脑-垂体性肾上腺皮质功能减退症的完美动态试验。一般首先测定基础血清皮质醇水平,但可能低于30μg/L(83nmol/L)或高于190μg/L (524nmol/L)。因此 ,大多数患者需要接受动态试验,如美替拉酮(metyrapone)试验、胰岛素试验、CRH试验或ACTH 1~24试验等。ACTH(250μg)试验对原发性肾上腺皮质功能减退症的诊断特异性和敏感性均很高,但对下丘脑-垂体性肾上腺皮质功能减退症的诊断意义不大,而1μg的ACTH试验具有更多的优越性。值得注意的是,血浆皮质醇和ACTH应同时测定;一般来说,下丘脑-垂体病变引起者的ACTH降低,而肾上腺皮质病变所致者ACTH升高或呈“不适当正常”。如果仍难以确定病变部位,可进行胰岛素耐受试验,该试验对诊断下丘脑-垂体病变所致的ACTH降低具有较高的敏感性。

  1. 甲减的定位诊断:除临床症状和体征外,主要靠实验室检查。原发性甲减一般表现为血T4、T3降低,TSH增高。血清T3变异较大。下丘脑性和垂体性甲减的鉴别比较困难。必要时辅以TRH兴奋试验、脑部CT、MRI、SPECT检查或作Pit-1基因突变分析才能明确诊断。
  2. 性腺功能减退的定位诊断:垂体-性腺功能有助于性腺功能减退的病因定位。男性患者尿17-酮皮质类固醇排量明显降低,女性尿雌激素排量通常减低。血LH、FSH、E2和睾酮通常低于正常。垂体-性腺贮备功能兴奋试验主要有GnRH兴奋试验、GnRH静滴兴奋试验、GnRH激动剂刺激试验和GnRH/TRH/CRH/GHRH联合试验。
  3. 肾上腺皮质功能减退的定位诊断:正常人接受ACTH后,尿17-酮皮质类固醇(17-ketosteroids,17-KS)及17-羟皮质类固醇(17-hydroxycorticosteroids,17-OHCS)排泄和血皮质醇增多(原发性肾上腺皮质功能减退症无反应),垂体功能减退症出现延迟反应,即在第1日接受ACTH时无明显反应,在第2天和第3天继续给予ACTH则出现反应,并逐渐接近正常。美替拉酮(甲吡酮)试验可用来测定垂体分泌ACTH储备功能,正常人在口服或静滴美替拉酮后,尿中去氧皮质醇(以17-生酮类固醇或17-OHCS表示)明显增多,而腺垂体功能减退患者的反应低于正常。CRH兴奋试验有助于定位诊断。

根据病因选择治疗措施

下丘脑肿瘤宜手术切除或放射治疗,方法选择以效果良好而不损害正常下丘脑组织为原则。应用γ刀或显微外科手术治疗下丘脑错构瘤的效果良好,术后并发症少。

下丘脑性发热者可用氯丙嗪、苯巴比妥钠、中药或药物降温。感染者应选用敏感的抗生素。由药物引起者则立即停用有关药物。精神因素引起者需进行精神治疗。不能根治的肿瘤(伴颅内压增高)可用减压术减轻症状。尿崩症的治疗详见尿崩症。垂体功能减退者应根据靶腺受累的程度,补充相应的靶腺激素。有溢乳者可用溴隐亭2.5~7.5mg/d或其他多巴胺受体激动剂。

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