生命早期应激是发生情感障碍的危险因素,儿童期创伤事件可诱发精神疾病,神经-内分泌与免疫功能的关系密切。心理神经免疫学(psychoneuroimmunology)是专门研究情绪状态-神经系统-免疫功能-内分泌关系的学科。心理应激、焦虑和抑郁可改变免疫功能,释放细胞因子,引起免疫功能紊乱和躯体疾病。内分泌系统和神经系统的密切联系表现在以下几个方面。

神经系统与内分泌系统联系密切

神经系统借神经分泌建立神经-内分泌调节联系:下丘脑的活动由更高级神经中枢(大脑皮质)通过神经递质控制,外部环境刺激通过传入神经在神经中枢转换成化学信号,并由一些神经元进行分析整合,最后通过兴奋性或抑制性神经递质影响下丘脑的神经激素分泌。除多巴胺外,其他所有的下丘脑激素(释放激素或释放抑制激素)都是多肽类物质,并经垂体-门脉系统进入腺垂体,促进或抑制垂体激素的分泌,并进一步影响靶腺激素的分泌。下丘脑-腺垂体-靶腺之间有许多调节轴,如下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-腺垂体-甲状腺轴、下丘脑-腺垂体-性腺轴等。另一方面,垂体激素也可通过循环血液、脑脊液或垂体-门脉系统的逆向血流与扩散作用,反馈作用于下丘脑甚至更高级神经中枢。

神经活动对机体进行调节是多种多样的,其中一部分调节功能是通过生物钟(biological clock)控制的。例如,激素(如皮质醇)分泌昼夜节律来源于大脑皮质信号和下丘脑的神经内分泌(如CRH)对这些信号的整合与反应,而松果体分泌的褪黑素可能是生物钟或分子钟(molecular clock)的起搏信号。

近年提出,“成年疾病的胎儿/早期来源假说”(fetal or early origins of adult disease hypothesis),即环境因素或营养因素作用于生命体早期,编制出疾病状况(如高血压、胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征等)。由于分子、细胞、代谢、神经内分泌和生理性适应,改变了重要组织的细胞增殖和分化功能而致病。流行病学和动物实验证实,宫内生长迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR)与成年2型糖尿病有关。

肾上腺皮质和髓质的相互作用是神经-内分泌调节联系的一种特殊方式。从组织学上看,肾上腺皮质含有髓质嗜铬细胞,而肾上腺髓质又含有皮质细胞。儿茶酚胺可刺激皮质的糖皮质激素、醛固酮和雄激素分泌。另一方面,髓质处于高浓度的皮质醇环境中,也是髓质儿茶酚胺,尤其是肾上腺素合成和分泌的必要条件。肾上腺髓质由交感神经纤维的节前纤维支配,这是除下丘脑以外,神经-内分泌密切联系和共同调节内分泌功能的又一途径,使神经-内分泌调节的相互作用既迅速又高效。

加强神经-内分泌联系

神经递质的循环激素功能和靶激素的神经调节作用加强神经-内分泌联系。

神经末梢的化学递质既可在局部发挥神经冲动信号的传递作用,也可进入循环血液(内分泌激素,如去甲肾上腺素、多巴胺等)调节远距离的器官功能。反之,一些内分泌激素(雌二醇等)在神经系统以神经介质或神经调质的形式发挥作用,影响神经系统的功能。下丘脑将神经系统和内分泌系统的调节整合为一个功能调控单位,神经系统也可根据机体需要,合成和转换某些循环内分泌激素(如雌二醇、T4、皮质醇和IGF等)。

除循环激素外,许多代谢物质也在中枢神经系统起着特殊的调节作用。例如,脑组织中存在钙受体(表达量以下丘脑最高),钙受体主要分布于神经末梢中,其生理意义未明,可能与感受和调节突触Ca2+浓度并进一步影响神经元的除极、神经冲动和某些内分泌功能有关。又如,下丘脑腹中部(ventromedial hypothalamus,VMH)对糖浓度的反应十分敏感。当血糖降低时,VMH神经元兴奋,刺激一些抗胰岛素因子(如CRH、GHRH、去甲肾上腺素等)释放,引起肾上腺皮质和髓质激素分泌,肝糖原分解。这说明,除胰高血糖素外,拮抗胰岛素低血糖的许多体液-神经调节的中枢也在下丘脑,其具体调节机制有待进一步阐明。

内分泌系统与免疫系统联系密切

机体的免疫系统主要由免疫器官、免疫细胞和免疫物质组成,免疫系统的免疫应答、免疫调节和免疫监视等功能均与神经-内分泌有着十分密切的联系。一方面,神经-内分泌调控着免疫功能;另一方面,免疫应答的信息和免疫效应物(抗体、细胞因子等)又对神经-内分泌系统有明显影响。许多内分泌疾病的病因与自身免疫反应有关,一些激素在靶细胞的生物学作用表达必须有免疫性细胞因子的配合。

一些激素具有免疫调节功能

免疫系统与内分泌系统紧密联系的另一特点是免疫系统的功能在很大程度上具有激素依赖性。体内重要的免疫器官——胸腺可分泌胸腺素、胸腺生长素、胸腺体液因子、胸腺刺激素、AVP、催产素、神经垂体激素等多种激素。这些物质既是免疫调节因子,又是内分泌激素。例如,胸腺素原α(prothymosin α)和胸腺素(thymosin)至少有4个方面的作用:

  1. 作为基因表达的调节因子,促进细胞增殖;
  2. 作为免疫调节因子,调节机体的体液和细胞免疫功能;
  3. 增加免疫活性细胞中的cAMP水平,促进移动抑制因子的合成和分泌,增加抗体生成等;肾上腺皮质功能减退患者常伴胸腺增生,而胸腺肿瘤(腺瘤或腺癌)者常伴有Cushing综合征;
  4. 胸腺瘤是一种激素依赖性肿瘤。

正常胸腺可表达生长抑素(SS)和SS受体(SSR),胸腺瘤细胞可摄取111 In-DTPA-D-Phel-octreotide,肿瘤细胞表达过量SSR-3受体,而胸腺局部的生长抑素生成障碍可导致肿瘤。

许多激素本身具有免疫活性功能。褪黑素可通过3条途径在靶细胞和非靶细胞中发挥作用,除与褪黑素膜受体(G蛋白耦联受体类型)、核受体结合发挥其激素作用外,还可透过多数细胞膜(吲哚胺容易进入胞膜双脂质层),与胞质内的许多自由基结合,起着清除自由基的重要作用,是使细胞核、细胞活性蛋白及其他生物大分子免受自由基破坏的细胞保护剂和免疫物质。

肾上腺皮质激素对细胞免疫有明显抑制作用,是常用的免疫抑制剂,广泛应用于各种免疫性疾病的治疗和抗器官移植排异反应中。同时,糖皮质激素还能减少抗体生成、抑制自然杀伤细胞(NK)活性和细胞因子的生成。抑制性T细胞含有雌二醇(E2)受体,应用雌激素后,通过抑制性T细胞可增强β细胞的抗体合成和分泌,巨噬细胞的吞噬活性亦明显增加。人淋巴细胞含有GH受体,而且这类细胞又具有GH合成分泌功能,GH是免疫系统的重要调节因子,促进免疫细胞的各种功能。许多免疫细胞的活性受前列腺素(prostaglandin,PG)调节,巨噬细胞和单核细胞可分泌PG,PG是调节免疫活动的负反馈抑制因子。吲哚美辛(indomethacin,消炎痛)可减少免疫细胞的PG合成和分泌,抑制PG介导的免疫反应。

许多内分泌代谢病与免疫功能紊乱有关

免疫细胞膜上存在GHRH、GH、PRL和IGF-1等许多激素受体,免疫活性细胞的增殖、代谢,免疫功能的执行和调节均依赖于GH、PRL和IGF-1。这些激素刺激免疫活性细胞的分化和代谢,调节细胞免疫和体液免疫功能,调节β细胞免疫球蛋白的分泌及胸腺上皮细胞的胸腺因子(thymulin)和胸腺生成(thymopoiesis)分泌,同时还调节自然杀伤细胞(nature killer cells,NK cells)、巨噬细胞、中性粒细胞的各种免疫功能。由于生长激素缺乏性矮小症和生长激素受体缺陷(如Laron综合征)患者除一些免疫功能参数有改变外,并无明显免疫缺损表现,故GH、IGF-1和PRL主要在免疫细胞局部起着旁分泌和自分泌调节作用。此外,胰岛素、甲状腺激素、性激素和肾上腺糖皮质激素也都在免疫功能中起着重要作用,由于这些激素缺乏所致的糖尿病、甲状腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症或性腺功能障碍患者都存在程度不等的免疫功能异常。

效应T细胞来源于抗原活化的特殊T细胞,调节这一过程的激素包括胸腺内的因子和内分泌激素与交感神经。其中交感神经属于节后去甲肾上腺素能纤维(postganglionic noradrenergic fibres),可表达酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase),形成局部的非神经元性儿茶酚胺能性细胞网络(local non-neural catecholaminergic cell network)。这表明,儿茶酚胺不但通过神经分泌和内分泌,而且通过自分泌和旁分泌调节T细胞发育。

免疫产物亦可能成为内分泌疾病的重要病因。例如,白细胞介素-1(IL-1)促进骨吸收,IL-6促进ACTH分泌,干扰素可影响阿片样肽类物质的作用,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)可激活下丘脑-腺垂体-肾上腺轴功能,同时抑制醛固酮分泌,肾上腺皮质的免疫因子是调节非CRH-ACTH依赖性糖皮质激素分泌的中介物质。在骨组织中,TNF与IL-6一起作为成骨细胞和破骨细胞活动的耦联因子,调节骨重建过程。

神经系统与免疫系统联系密切

前炎症因子导致下丘脑-垂体疾病

细胞因子通过多种途径调控内分泌功能。细胞因子能改变下丘脑CRH及GnRH等释放激素的分泌模式,调节腺垂体激素合成与分泌。

炎性细胞因子引起神经内分泌系统的变化顺序是:

  1. 在创伤、细菌、病毒、急性应激和免疫反应时,刺激单核巨噬细胞产生IL-1β和TNF-α;
  2. 血中单核细胞和巨噬细胞对IL-1β和TNF-α迅速反应,进一步增加其分泌;
  3. 炎症进一步发展;
  4. 在IL-1β、IL-6、MCP-1增多同时,其他细胞因子,如化学吸引蛋白、丝裂原激活因子(mitogens)、花生酸类物质(eicosanoids)、血小板激活因子、白三烯、NO、神经肽类和丝裂原等也大量分泌;
  5. 炎性细胞因子直接或间接增加下丘脑释放激素、垂体促激素、皮质醇和儿茶酚胺的合成和分泌,刺激肝脏产生急性时相反应蛋白(acute phase protein)。

IL-1β、IL-6和TNF-α使下丘脑的释放激素和垂体促激素分泌增加,包括CRH、TRH和GnRH等。此外,血循环淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞亦产生IL-1β和TNF-α,对细菌、病毒产生反应。CRH刺激垂体产生ACTH及POMC;在不同的情况下,IL-1β并不直接作用于垂体使ACTH产生增加,仅IL-6和TNF-α作用于垂体产生ACTH,再促进皮质醇的分泌。

ACTH、β-内啡肽和CRH是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的标志物,但这些激素还可以由免疫系统和人胎盘产生;并且,由肾上腺和淋巴细胞分泌的POMC及ACTH与垂体产生者的氨基酸序列完全相同。T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨核细胞、脾细胞或胸腺细胞可分泌20多种神经肽,如CRH、GnRH、ACTH、TSH、FSH、LH、AVP、催产素、催乳素、生长抑素、VIP、P物质、内啡肽和神经肽Y等。还有一些调节神经肽类物质亦可由免疫细胞产生,具有促因子(tropic factors)作用,有的与在下丘脑和垂体分泌者相似或相同,因而对下丘脑和垂体有负反馈调节功能。但也有不同之处,如垂体产生的POMC受糖皮质激素抑制,而CRH和糖皮质激素对淋巴细胞的POMC分泌无直接作用,CRH刺激巨噬细胞产生IL-1β,IL-1β又引起B淋巴细胞合成和分泌POMC;糖皮质激素抑制巨噬细胞合成IL-1β,从而间接阻断POMC分泌。免疫细胞分泌的细胞因子有旁分泌调节作用。例如,CRH增加中性杀伤细胞的活性可能基于POMC的刺激,CRH也促进B淋巴细胞产生β-内啡肽。T淋巴细胞合成和释放泌乳素。

自身免疫性多内分泌腺病综合征(autoimmune polyendocrinopathy syndrome,APS)是个体在一生中同时或先后发生两种以上自身免疫性内分泌腺和非内分泌腺病的一组疾病群,其中绝大多数为内分泌腺(或内分泌细胞)功能减退或衰竭,血中可检出器官特异性自身抗体。根据病因及临床特征,APS可分为Ⅰ型APS和Ⅱ型APS两型。Ⅰ型APS的特点是自身免疫调节(autoimmune regulator protein,AIRE)基因突变及其引起的发育T细胞耐受缺损,并伴有非器官特异性自身免疫反应。

炎性细胞因子引起下丘脑-垂体-靶腺轴功能变化

炎性细胞因子引起的下丘脑-垂体-靶腺轴功能变化以下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴最为明显。

(1) 下丘脑-垂体-甲状腺轴:

下丘脑-垂体-甲状腺轴也受到炎性细胞因子的抑制,IL-β和TNF-α抑制下丘脑TRH和垂体TSH合成,降低血T4和T3水平;IL-1β还刺激下丘脑产生生长抑素,抑制垂体分泌TSH。IL-1β抑制甲状腺功能的主要作用部位在下丘脑。TNF-α抑制TSH糖化,使甲状腺功能减退。IL-1β和TNF-α均抑制甲状腺摄取碘,IL-1β还抑制甲状腺球蛋白合成;TNF-α减低甲状腺细胞对TSH的敏感性。IFN-γ阻断甲状腺对TSH的反馈作用,增加Ⅰ类和Ⅱ类组织相容抗原(MHC)表达。因此,IL-1β、TNF-α和IFN-γ作用于下丘脑、垂体和甲状腺,从不同环节抑制甲状腺功能。炎性细胞因子与甲状腺自身免疫性疾病的发生有关,自身抗原产生的抗体在甲状腺细胞表达,损伤甲状腺功能。

(2) 下丘脑-垂体-性腺轴:

炎性细胞因子可以直接作用于腺垂体、调节腺垂体促性激素的分泌;成熟卵泡分泌大量雌二醇,刺激LH释放,引起成熟滤泡排卵。女性在感染或慢性严重疾病时,由于促性腺激素的分泌减少常出现排卵延迟、无排卵、月经量少或无月经。但细胞因子在此过程中的作用是暂时的,排卵周期在病情恢复后即正常。

卵巢巨噬细胞中IL-1β在即将排卵时增高,促进卵巢内膜(theca interna)增生。卵巢颗粒细胞也产生IL-6,抑制孕酮合成。女性个体对不同环境的耐受性不同,有些人在病理过程中,并不影响其卵巢功能。这提示CNS-垂体-卵巢轴中有一个卵巢内在的控制系统,调节外来刺激,以维持正常卵巢功能,这种机制很可能有细胞因子参与。感染和疾病也影响睾丸功能。IL-1β可抑制睾丸Leydig细胞生成性类固醇性雄激素,而干扰素(interferon,IFNs)以自分泌和旁分泌方式抑制性腺性激素的产生。

(3) 神经-心血管系统:

神经-心血管系统的调节因子影响免疫功能,激肽可调节淋巴细胞通过血脑屏障,神经肽,如VIP、神经肽Y可直接作用于T细胞,促进Th2细胞或调节性T细胞分化。RAA系统被抑制后,自身免疫反应发生明显改变。

树突细胞-巨噬细胞具有重要功能

许多内分泌腺组织中存在较多树突细胞(dendritic cell,DC)和巨噬细胞(macro-phagocyte),树突细胞-巨噬细胞不仅是免疫耐受、免疫清除的重要执行细胞,而且对邻近的激素分泌细胞功能和生长也有重要调节作用。血液中的单核细胞可分化成熟为巨噬细胞或树突细胞。目前对位于垂体和性腺内的树突细胞-巨噬细胞的内分泌调节作用研究得较多。

1. 垂体树突细胞-巨噬细胞调节垂体功能

垂体无淋巴引流系统,但存在很多树突细胞,并围绕内分泌细胞形成细胞网络结构,这些细胞可生成IL-6和S-100蛋白。由于其形如星状且多树突,亦称卵泡星形细胞,其胞质突入内分泌细胞间,这种细胞约占细胞总量的5%~10%,产生的IL-6可调节PRL、LH、GH和ACTH分泌,S-100蛋白可促进激素分泌细胞的分化、生长和局部的血流量。垂体中的DC和巨噬细胞对LH和FSH细胞的功能调节最为明显。

2. 性腺树突细胞-巨噬细胞调节性腺类固醇激素分泌

主要分布于血管床、初级和次级卵泡周围。在FSH作用下,随着卵泡成熟,DC和巨噬细胞逐渐增多,排卵时也显著增加。睾丸Leydig细胞与DC紧密相连,巨噬细胞贴附于细精管壁上,这两种细胞占间质细胞总数的20%左右。性腺中的DC和巨噬细胞除清除外来异物和细胞碎片外,也参与性腺激素的分泌调节,巨噬细胞产生TNF-α、IL-1β、IL-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),增加局部PG浓度,在排卵过程中还参与卵泡膜的崩解及排卵后的修复(通过FGF和VEGF的作用)。DC和巨噬细胞与Leydig细胞有GJ连接耦联,巨噬细胞的主要作用是抑制睾酮分泌,而树突细胞因子和免疫因子可抑制也可兴奋耦联的内分泌细胞功能。在特发性卵巢功能衰竭综合征中,单核细胞、巨噬细胞和DC的分布异常和功能障碍起着重要的病因作用。巨噬细胞含有两种雌激素受体,雌激素和雄激素又可促进这些免疫细胞成熟,睾丸巨噬细胞还含有FSH受体。实验表明,FSH可促进单核细胞分化为DC。此外,用转基因方法治疗内分泌功能减退时,常因载体(如腺病毒)的作用而出现内分泌腺(如垂体)免疫反应与应激反应。

系统的医学参考与学习网站:天山医学院, 引用注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3353.html