激素分泌细胞具有基础分泌和兴奋分泌的基本特征:在基础状态下,激素分泌细胞维持着一定的兴奋性,使激素的分泌量满足基础状态的需要。但当激素分泌细胞受到兴奋性刺激后,激素的分泌量立即增多(一般为基础分泌量的3~5倍),以适应人体的需要。

时相分泌体现激素分泌的时效性与敏感性

胰岛素可分为静息条件下的基础分泌和兴奋(如进食)后的1相分泌与2相分泌。在人类,具有类似分泌特征的激素很多,如胰高血糖素、生长抑素、食欲素、褪黑素、泌乳素、皮质醇、孕酮等。

内分泌细胞的刺激-分泌耦联(stimulus-secretion coupling,SSC)是激素分泌的基本原理。研究发现,多数激素(如PTH、胰岛素和胰高血糖素)的分泌(胞吐,exocytosis)属于Ca2+ 内流依赖性刺激-分泌耦联(Ca2+ entry-dependent SSC)或第二信使依赖性分泌耦联(second messenger-dependent SSC),而心房肌的心房利钠肽分泌属于心肌收缩-敏感性分泌耦联(stretch-sensitive secretion coupling),肾上腺球状带细胞的醛固酮分泌属于K+-敏感性分泌耦联(K+-sensitive secretion coupling)。

正常人的胰岛素第一相分泌峰值在静脉注射葡萄糖后2~4分钟出现,6~10分钟消失。早期胰岛素分泌有重要的生理意义,可抑制肝葡萄糖输出,抑制脂肪分解,限制流离脂肪酸进入肝脏,减轻负荷后高血糖的程度,使血糖曲线下降,并减轻负荷后期的高胰岛素血症。2型糖尿病患者OGTT 30分钟时,血浆胰岛素明显低于正常人,相对于增高的血糖而言,早期胰岛素分泌严重不足,其后果是糖负荷后出现高血糖,餐后血非酯化脂肪酸得不到有效控制,出现餐后高三酰甘油血症(高甘油三酯血症)。

激素脉冲分泌“峰谷”差增加激素的可用性

很多激素都呈脉冲性分泌。垂体激素的脉冲分泌主要受下丘脑激素的调节。例如,垂体激素的脉冲分泌主要受下丘脑激素的调节,GnRH脉冲导致LH脉冲性分泌;其脉冲频率约为每90分钟1次。GnRH的脉冲分泌是GnRH细胞的固有特征,脉冲的生成来源于特殊的细胞生理机制,其中主要包括自发性电子活动、Ca2+和第二信使信号和GnRH受体的调节信号。因而,GnRH脉冲给药可治疗中枢性性腺功能减退症。相反,如果用持续性GnRH刺激或GnRH激动剂(GnRH-A)刺激,则导致LH和FSH分泌明显减少,对性腺功能具有强力抑制作用,事实上,这也是产生激素抵抗的重要原因。临床上,持续性GnRH给药可作为避孕治疗的方法之一。旁分泌是脉冲分泌调节的重要机制和脉冲分泌的重要保证。正常情况下,胰岛α、β、δ细胞作为激素分泌的整体,具有“全或无(all or none)”分泌特点。

激素的脉冲分泌维持着足够的“峰谷”差,增加了激素的可用性(availability),提高了激素作用效能和敏感性,并在一定程度上减轻因激素受体降调节而导致的“激素抵抗”。

激素调节需要具备反馈环的基本要素

内分泌调节必须具备下列基本条件:

  1. 激素具有“生物活性”,即激素的分子结构正常,既无明显影响与受体结合的错误序列或激素的多余片段(激素原或前激素原),又未被降解或灭活,如果激素基因突变或分泌未被修饰的异常激素样物质,其活性下降或缺乏。
  2. 激素为非水溶性物质,由血液或细胞外液转运时,要与激素转运蛋白结合,由载体蛋白将激素运抵靶细胞;有些激素(如胰岛素、IGF、GH等)本身为水溶性,但也以与载体蛋白结合的形式运输,其意义可能是减少游离激素的浓度波动和降解,载体蛋白起着贮存、缓冲和调节激素作用的功能。
  3. 靶细胞受体可分为膜受体、核受体(或胞质受体)等数种,受体的结构、受体-激素的专一性和亲和力均对受体功能有明显影响。
  4. 受体后信号传递系统和级联反应系统的结构和功能正常。
  5. 闭式调节通路正常。闭式调节通路是调节激素(促激素)与被调节激素(靶腺激素)或与被调节代谢物之间形成正性兴奋或负性抑制的反馈调节环,使激素分泌或代谢物浓度严格控制在机体所需的范围内。
  6. 靶细胞的反应性和激素整体活动的协调性正常,并需要免疫系统和(或)神经系统调节的参与。

反馈调节(feedback regulation)是维持激素水平和相关功能的普遍机制,反馈调节要求所分泌的激素有正常的生物活性;同时,促激素、激素的转运蛋白、激素受体、受体后信号通路和靶细胞对激素的反应性亦必须正常。由上述元件所组成的闭式调节环是维持正常反馈调节的基本模式。在闭式调节环中,任何环节异常均可发生激素分泌的调节紊乱,并可能进一步导致疾病。反馈调节的生理意义在于将神经调节和激素调节结合起来,靶激素的浓度随时适应内外环境的变化的需要。

神经-内分泌调节使机体适应环境变化

眼睛的亮/暗(light/dark,L/D)信息经视觉神经整合后,由神经通路将该信息传递到视上核团(supraoptic nucleus,SCN),L/D信息也通过膝状核间区(intergeniculate leaflet,IGL)通路传递到SCN,而中脑缝核(raphe nuclei,RN)来源的血清素能神经将信息也传递至SCN和IGL。视上核团分泌的褪黑素(melatonin)是联系L/D信息和下丘脑激素分泌的中介因子,并且褪黑素可进一步影响下丘脑和垂体激素的分泌。激素分泌的生物钟调节的意义是将神经调节和激素调节联系起来,使激素呈现昼夜分泌节律的特点,以适应昼夜变化时机体的生理需要。生物钟节律发生紊乱可导致疾病或使人的生活质量明显下降,引起许多下丘脑-垂体疾病。例如,CRH脉冲分泌和昼夜节律紊乱最终引起Cushing病。

外界刺激、进食、运动和应激等因素通过下丘脑的信息整合后转化为激素性信号,继而调节机体的活动。例如,进食的行为刺激经下丘脑外侧和迷走神经运动核到达胰岛副交感神经纤维,释放乙酰胆碱、VIP和GRP等,使胰岛β细胞分泌胰岛素;另一方面,非进食时下丘脑中心的紧张性增强,交感运动神经元的神经冲动经胰岛交感神经纤维释放去甲肾上腺素、NPY、甘丙素等,抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌。激素分泌神经调节的作用一般较弱,在发生神经病变后常因缺乏相应的代偿机制而不能适应环境的变化。

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