GIH/GHRH-GH/GHBP-IGF/IGFBPs-IGFBP/ IGFBP酶调节轴

该系统主要由3个层面的激素及其结合蛋白组成。下丘脑可合成和分泌两种调节肽调节垂体GH分泌,生长激素释放抑制激素(GIH、GHRIH、SS)抑制垂体GH细胞的功能,GH释放激素(GHRH)则促进GH的合成和分泌,此两种调节肽的作用强度随着机体的功能需要而变化。垂体GH细胞接受下丘脑调节激素、GH浓度和IGF的调控,另外,许多其他激素、细胞因子对GH分泌有调节作用,而GH的作用可通过GH本身(直接作用)和(或)IGF(间接作用)表达出来。人类GH基因(位于第17号染色体,2.5kb)和PRL基因(位于第6号染色体,10kb)已经分开,故分别称为GH亚族激素和PRL亚族激素(灵长类动物)或PRL/GH激素家族(低等动物)。

人的垂体、血浆和胎盘中的GH存在显著不均一性。不均一性的原因来源于GH生成和代谢的不同环节。GH基因有两种,一种由垂体GH细胞表达(GH-N,产生20kD和22kD的GH),另一种由胎盘表达(GH-V,产生糖化和非糖化胎盘GH)。在mRNA水平,GHmRNA有两种编码方式;在蛋白修饰阶段,可生成乙酰化型、脱酰胺型和寡聚型GH;在循环血液中,有游离GH和与GH结合蛋白结合两种形式,后者又分为高亲和性结合和低亲和性结合两类;在外周GH又被裂解,生成肽链长度不等的裂解片段,它们的分子大小、生物活性均各不相同。

GHR为PRL/GH/细胞因子/促红细胞生成素受体超家族成员

其结构特点是胞外肽段的序列同源性明显,其信号传导途径也十分相似,介导GH效应的第二信使不是cAMP或IP3系统,受体分子本身亦不具备酪氨酸激酶活性或蛋白激酶结构域。在GH的信号转导前,GH与GHR结合,诱导GHR分子形成GHR二聚体,被二聚化激活的GHR结合并激活非受体型胞质可溶性酪氨酸激酶-Janus激酶2(JAK-2)。激活的JAK-2使其自身及GHR磷酸化,并同时与磷酸化的受体一起将GH信号进一步向下游传递,信号途径可随GH量和靶细胞的功能而有所变化。

GH结合蛋白与GHR细胞外结合序列相同

两受体分子形成同二聚体是GH表达生物作用的基础,GH-(GHBP)2复合物的形成与GH的浓度及Ca2+浓度有关。GH与细胞膜上的受体结合,刺激受体以及多种细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化,而JAK激酶的激活出现胞内多种蛋白的磷酸化。主要有JAK-STAT途径、ERK1和ERK2(MAP激酶途径)、S6激酶途径等。DAG/PKC还参与了GH的胰岛素样效应途径,G蛋白、磷脂酶C参与了GH的胰岛素抵抗效应及降脂效应。肽类激素和生长因子具有核转位现象,在核内还发现有相应的受体蛋白或结合蛋白。这些多肽激素包括GH、PRL、胰岛素、神经生长因子、上皮生长因子、血小板衍化生长因子、GHRH、FGF、IL-1、IFN-β和IFN-γ等。GH与GHR结合后,可经细胞内吞作用进入胞质并可越过核膜进入核内直接发挥作用,核染色质上存在GHBP或GH的结合位点,GH的核转位不依赖于细胞骨架系统。

在血浆中,约45%的22kD和25%的20kD-GH与GHBP结合。

GH和细胞内的STAT5信号通路是一种古老的糖调节系统,而胰岛素主要在餐后发挥作用,因而可将GH视为应激和餐后最基本的促合成代谢激素。GH的促合成代谢作用是通过刺激IGF-1、胰岛素和游离脂肪酸的作用实现的。当患者的营养状况正常时,GH引起的IGF-1和胰岛素是合成储存物质及瘦体重(lean body mass,LBM)生长、脂肪和糖原合成的关键因素,但在禁食和分解状态时,钙调节转向,GH主要刺激游离脂肪酸的释放和氧化,并导致葡萄糖和蛋白质的氧化减少,以保存较多的LBM和糖原。GH显著增加脂解,升高游离脂肪酸水平。在基础状态下,GH促进蛋白合成,降低其分解,但在禁食和应激状态下,缺乏GH可加剧蛋白质的丢失约50%。GH拮抗胰岛素的作用,诱导胰岛素抵抗,并成为应激和感染时高血糖症和黎明现象(dawn phenomenon)的病理生理基础。

葛瑞林是促GH分泌受体(GH secretagogue receptor,GHSR)的内源性配体。胰岛β细胞表达的葛瑞林调节(抑制)胰岛素释放和糖代谢,因此抑制ghrelin-GHSR系统可改善胰岛素的分泌与糖代谢。

IGF-1的胰岛素样作用促进细胞分化和增殖

IGF-1和IGF-2分别由70和67个氨基酸残基组成。单肽链分子包括A区(与胰岛素原α链同源)、B区(与胰岛素原β链同源)、C区(连接肽)、D区(C末端肽),IGF的前体IGF原还含有E区。IGF-1和IGF-2的同源序列达62%,两者的差异主要在C区。B区N末端的前16个氨基酸残基序列是配体结合部位,胰岛素在此区与IGF差异大,故胰岛素不易与IGF结合蛋白结合。

IGFBP和IGFBP相关蛋白的功能不尽相同

血浆中的主要IGFBP为150kD的复合物,含有IGF-1(或IGF-2)、IGFBP-3和分子量为80kD的不耐酸糖基化亚基(ALS),该种复合物的形成依赖于GH的作用。IGFBP-1、IGFBP-4具有cAMP应答元件,受cAMP的调节,IGF对IGFBP有负反馈调节作用。IGFBP蛋白酶可消化IGFBP,借此调节IGFBP含量及游离IGF浓度,因而具有调节躯体生长和细胞分化与增殖的作用。

体内存在肽类和非肽类的GH释放肽(GH-releasing peptides,GHRP),其中的生长激素促泌物受体(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)可分为Ⅰa(肽类)和Ⅰb(非肽类)两型,GHSR的内源性配体葛瑞林由可促进腺垂体的GH分泌,是目前除了GHRH和生长抑素(somatostatin,SS)外,第三个调节腺垂体GH分泌的内源性物质。GHSR可选择性促进GH的分泌,而且还能促进PRL、ACTH、皮质醇和醛固酮的分泌。

由GH/GHBP-IGF/IGFBP-IGFBP/IGFBP酶等组分组成的躯体细胞生长调节轴是体内广泛存在的生长调节系统。其中IGF为强力有丝分裂促进剂,并被IGFBP调节。后者又受IGFBP蛋白酶调控。此外,组织内还存在一类IGFBP-rP,这类蛋白与IGFBP形成低亲和力结合,在细胞生长和分化中也起着重要作用。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/3358.html

小程序

内容拓展

    松果腺-下丘脑-腺垂体-性腺轴

    男女性的性腺功能调节方式有所不同,女性的性腺功能调节由于有月经周期和妊娠等生理现象的参与,调节更为复杂。松果腺在性腺发育和青[激素]

    下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴

    CRH促进ACTH分泌而CRH抑制因子抑制其分泌下丘脑除合成和分泌的CRH促进垂体POMC的合成和ACTH分泌外,CRH还促进AVP、CCK、脑啡肽和PR[激素]

    下丘脑-腺垂体-甲状腺轴

    一、 TRH促进TSH分泌而T3/T4反馈抑制其分泌下丘脑的TRH细胞、甲状腺C细胞、胰岛β细胞、心肌细胞、性腺(卵巢、睾丸、前列腺)和[激素]

    激素分泌与激素调节途径

    激素分泌细胞具有基础分泌和兴奋分泌的基本特征:在基础状态下,激素分泌细胞维持着一定的兴奋性,使激素的分泌量满足基础状态的需要。[激素]

    激素分泌细胞和激素调节途径

    激素分泌细胞分为内分泌细胞、神经细胞/ APUD细胞和一般组织细胞3种;激素调节途径分为内分泌调节、神经-内分泌调节和旁分泌/自分[激素]

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学