在一般情况下,激素转运和代谢异常可被代偿而不引起明显的临床疾病,但在一些特殊情况下,尤其在肝肾功能障碍时可因激素的降解减慢而导致病变。

甲状腺素结合蛋白突变

甲状腺素结合蛋白突变引起甲减而转运蛋白突变伴淀粉样物沉着。T3、T4与TBG的结合是可逆的。血中TT4浓度受TBG的影响最明显,TBG增加导致FT4下降。TBG增加主要见于先天性高TBG血症、使用外源性雌激素或妊娠时。TBG降低主要见于雄激素和糖皮质类固醇增多以及蛋白营养不良、肾病综合征、肝硬化、甲亢等情况。TBG在肝中合成,TBG基因缺陷可引起3种遗传性TBG病,即完全性TBG缺乏症、部分性TBG缺乏症和TBG增多症。在16种TBG变异型中,已有12种的原因被查明。甲状腺激素转运蛋白(transthyretin,TTR)异常可被误诊为甲状腺功能减退症或甲亢,确诊的主要指标是血清TBG、TTR、白蛋白、FT4测定及基因分析。

TTR的基因突变较常见,目前已鉴定出40多种突变类型,绝大多数伴有淀粉样物沉着症,突变的最常见位点是Met30,TTR突变并不直接导致甲状腺功能异常。

皮质醇结合球蛋白影响糖皮质激素代谢

CBG在肝脏合成,主要与皮质醇结合。正常情况下,其他的内源性类固醇极少与CBG结合,但妊娠时,孕酮可与CBG结合,除泼尼松(强的松)外,其他的人工合成的糖皮质类固醇不与CBG结合。高雌激素血症(妊娠、服用雌激素、口服避孕药等)、甲亢、糖尿病等情况时血CBG增多。家族性CBG缺乏症、甲状腺功能减退症、肝肾功能不全时,血浆CBG下降。CBG基因突变(如CBG-Lyon)使CBG结合亲和力下降。CBG突变(Leuven突变、Lyon突变和无效突变)使CBG的结合力明显降低。

生长激素结合蛋白与GH抵抗综合征有关

可溶性受体组分即GHBP,GHR经酶裂解后,游离于血浆中。血浆GHBP水平可反映肝组织的GHR浓度,但不一定能反映GHR的功能。年龄、营养状况、血GH水平、胰岛素和性激素对GHBP浓度有影响。GH抵抗综合征(如肝硬化、肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减退症、营养不良症和重症急性疾病等)时,血GHBP下降。

维生素D结合蛋白多态性与多种疾病有关

血液VDBP浓度远高于维生素D。VDBP参与免疫反应,与补体成分C5a一起化学趋化免疫细胞,非唾液酸糖化形式的VDBP还可促进巨噬细胞活化。VDBP基因的某些多态性类型与慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨质疏松及自发性骨折有关。Pima印第安人的VDBP基因变异(Gclf、Gcls、Gc2)与2型糖尿病有关。多发性创伤、多发性骨髓瘤、暴发性肝衰竭时,细胞内的肌动蛋白大量释放入血,严重时可导致多发性器官衰竭,血清VDBP(Gc球蛋白)可用于这些患者的预后估计,VDBP明显下降者的预后不良。

IGFBP和IGFBP相关蛋白异常

IGFBP和IGFBP相关蛋白异常引起GH抵抗/糖尿病/生长发育障碍。体内至少存在6种IGFBP和9种IGFBP-rP。IGFBP与IGF受体竞争,结合IGF,故对细胞的生长和代谢有间接影响(IGFBP的IGF依赖性作用)。另一方面,IGFBP也有其他重要的直接作用(IGFBP的非IGF依赖性作用)。

IGFBP-1

GH通过改变胰岛素对IGFBP-1基因表达而影响其作用,血中的IGF-1浓度受IGFBP-1的调节。IGFBP-1过度表达,血浓度升高可导致生长障碍(如宫内生长迟滞和慢性肾衰竭),肥胖和胰岛素抵抗者的IGFBP-1升高,因而测量血浆IGFBP-1有助于协助这些疾病的诊断。IGFBP-1、IGF、胰岛素、性激素和细胞因子一起调节月经周期、排卵过程和胎儿的生长发育。成年以后,IGFBP-1调节血液的瘦素浓度,饮酒可降低IGFBP-1的生物可用性,口服雌激素使血IGFBP-1升高。

IGFBP-2

血IGFBP-2水平与年龄关系密切,新生儿和老年人较高,青春期发育、未经治疗的1型糖尿病、肢端肥大症及使用地塞米松时下降。血清IGFBP-2升高主要见于生长激素缺乏、禁食、应用IGF-1后、肝功能衰竭和胰岛素瘤等,慢性肾衰竭、非胰岛细胞瘤性低血糖、白血病时常显著升高。一般IGFBP-2和IGFBP-3有反变关系,与IGF-2为正变关系。IGF-2可能是血IGFBP-2的主要调节物,对GH/IGF-1有反馈抑制效应。

IGFBP-3

重症疾病时,血IGF-1和IGF-2下降,IGFBP-3正常而IGFBP-1升高。如病情进一步发展,IGF-1、IGF-2和IGFBP-3均明显降低(IGFBP-1显著升高)。AIDS和重症糖尿病时,IGFBP-3降解加速。晚期肝肾疾病时,儿童的生长发育停滞,此与GH抵抗和GH/IGF-1的作用减弱有关。GH/IGF-1和胰岛素为促进细胞分化和个体纵向生长的两个主要调节系统,它们的作用是互相依赖、相互影响的。GH抵抗时,肝生成IGF-1减少,糖尿病时,IGFBP-3降解增多。经胰岛素治疗后这些异常可被逆转,GH分泌减少,GH敏感性增加。如仍不能恢复,可用IGF-1和IGFBP-3治疗。血IGF-1和IGFBP-3可作为儿童生长发育和营养状态的评价指标。此外,流行病学资料显示,血IGF-1升高,IGFBP-3下降者发生前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌的危险性增加。

其他IGFBP和IGFBP相关蛋白(IGFBP-rP)

在卵巢和乳腺中,各种IGFBP之间的平衡,IGFBP、IGF-1和IGF-2的调节为维持正常功能所必须,调节紊乱可导致多囊卵巢综合征甚至与肿瘤的发生亦有病因关系。非胰岛素瘤性肿瘤所致的低血糖症主要与IGF-2分泌过多有关。血管外皮细胞瘤分泌的IGF-2为巨IGF-2,这种巨IGF-2可与IGFBP-3形成大分子复合物。在通常情况下,IGFBP-6为IGF-2作用和肿瘤细胞分化的特异性抑制物,肿瘤细胞还可分泌大量的IGFBP-6,是导致低血糖症的重要病因。

目前已发现至少9种IGFBP-rP。这些IGFBP-rP可在内皮细胞、血管平滑肌细胞、骨、软骨、肝、肺及一些肿瘤中表达,与IGF或IGFBP作用,调节细胞的分化、增殖和凋亡过程,与组织的重建和修复也有密切关系。

性类固醇激素结合球蛋白和PRL结合蛋白异常

性类固醇激素结合球蛋白和PRL结合蛋白异常的意义未明。在血液中,仅少量雄激素和雌激素为游离状态,大部分性腺类固醇激素与血清蛋白结合,主要的结合蛋白为结合球蛋白(SHBG),约38%的睾酮与白蛋白结合,60%与SHBG结合。SHBG来源于肝脏,雌激素和TH增多、肝硬化时其血浓度增加,应用雄激素、甲状腺功能减退症、GH增多或肥胖时血SHBG降低。血浆中的SHBG是性腺类固醇激素生物可用性的主要调节物。近年来发现,在雄激素和雌激素的靶细胞膜上还存在SHBG的受体。SHBG膜受体可能是G蛋白耦联受体家族中的一种,第二信使为cAMP,并与性激素作用有直接关系。一般认为,在靶细胞中,SHBG/ SHBG受体(SHBGR)系统的作用是性腺类固醇激素以外的一种辅助调节因素,抑制或增强二氢睾酮或雌二醇的生物作用。

在前列腺,雌二醇可活化SHBG/SHBGR复合物,并促进复合物与雄激素受体信号“对话”,激活雄激素受体(可能不依赖于二氢睾酮)。在雌激素依赖性乳腺癌组织中,SHBG 与SHBG受体结合后,活化cAMP和PKA,可抑制雌激素诱导的癌细胞增殖。故SHBG具有抗雌激素和抗细胞增殖作用。

血清PRL结合蛋白有3种分子形式(27kD、50kD、160kD),其中27kD和50kD组分分别是免疫球蛋白G1(IgG1)的轻链和重链,在正常人(尤其是孕妇)的血清中,还存在抗PRL自身抗体。GHBP也可与PRL结合,但结合亲和力较低。

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