脂肪组织与脂肪细胞因子

棕色脂肪调节能量代谢

棕色脂肪(brown fat,BAT)的特点是:

  1. 分布于全身(主要分布在颈、肩和腋窝等处),约占成人体重的1%,因细胞含有大量的细胞色素C和线粒体而呈棕色;
  2. 血管丰富,代谢旺盛,细胞中线粒体较多;
  3. 受交感神经支配;
  4. 含有解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP;白色脂肪细胞无UCP),交感神经兴奋可使细胞呼吸和氧化磷酸化失耦联,产热时消耗能量;
  5. 功能性棕色脂肪的生长和激活受一些激素的调节,在能量平衡中起重要作用。

在机体的许多部位存在不同的棕色脂肪前身细胞群,这些前身细胞与骨骼肌细胞和白色脂肪细胞同源,而且在特定的条件下,白色脂肪细胞可转变为棕色脂肪样脂肪细胞(brown fat-like adipocytes),并由脂肪酸贮存的细胞表型转变为脂肪消耗表型。

白色脂肪储存能量

白色脂肪(white fat)组织分布广泛,如脏器周围、网膜、腹膜以及皮下等,因血管较少而呈白色,其主要作用是储存能量并具有内分泌功能,其组成成分除了成熟脂肪细胞外,还含有大量的成纤维细胞、前脂肪细胞、免疫细胞、基质血管细胞、结缔组织基质和神经组织等。因此,体内不同部位的脂肪组织表现出各不相同的生理特点和代谢行为(metabolic behavior)。

脂肪因子调节内分泌代谢功能

脂肪细胞分泌数十种细胞因子,如瘦素、脂联素、酰化刺激蛋白、网膜素(omentin)和细胞因子等,统称为脂肪因子(adipokines)。在生理情况下,脂肪因子主要在脂肪组织局部起作用(旁分泌或自分泌)或通过血液循环作用于远处的靶器官,调节其生长发育、代谢和组织重建(tissue remodeling)。但在病理情况(如肥胖和代谢综合征)下,脂肪因子的合成与分泌紊乱,肥胖脂肪组织的内分泌功能重点在于脂肪组织过剩造成的代谢负效应(negative metabolic effects);其主要后果是促进糖尿病、动脉粥样硬化等肥胖相关性疾病的发生。肥胖与胰岛素抵抗、高血糖、低度炎症、血脂异常和代谢综合征(metabolic syndrome,MS)密切相关。根据脂肪因子的主要内分泌功能可大致将其分为5类(表1),脂肪内分泌功能与脂肪细胞表达的受体关系密切(表2)。脂肪因子的生理作用见表3。

表1:脂肪因子分类

表1:脂肪因子分类

表2:脂肪组织表达的主要受体

表2:脂肪组织表达的主要受体

表3:脂肪因子的生理作用

表3:脂肪因子的生理作用

注:AMPK:AMP-activated kinase,AMP活化性激酶;CEBP:CCAAT enhancer-binding protein,CCAAT增强子结合蛋白;COX:cyclooxygenase,环氧化酶;Dvl:dishevelled,散乱型;ERK:extracellular singal related kinase,细胞外信号相关激酶;GLUT:glucose transporter,葡萄糖转运体;HSL:hormone-sensitive lipase,激素敏感性酯酶;IL:interlenkin,白介素;IR:insulin receptor,胰岛素受体;IRS:insulin receptor substrate,胰岛素受体底物;MEK:mitogen-activated protein kinase,有丝分裂原活化蛋白激酶;NF-κB:nuclear factor κB,核因子κB;NIK:NF-κB-inducing kinase,NF-κB诱导性激酶;NOS:nitric oxidase synthase,一氧化氮合酶;PAI:plasminogen activator inhibitor,纤溶酶原激活物抑制物;PK:protein kinase,蛋白激酶;PG:prostaglandin,前列腺素;PI:phosphatidilinositol,磷脂酰肌醇;PPAR:proxisome proliferator-activated receptor,过氧化物酶体增殖活化受体;STAT:signal transducer and activator transcription,信号转导子及转录激活子;TGF:transforming growth factor,转型生长因子;TNF:tumor necrosis factor,肿瘤坏死因子;JAK:Janus tyrosine kinase,Janns酪氨酸激酶;JNK:c-Jun-NH2-terminal kinase,c-Jun-NH2末端激酶;LPL:lipoprotein lipase,脂蛋白酯酶。

脂肪因子参与炎症性免疫反应

肥胖是一种低级别的炎症状态(inflammation state),肥胖者过剩的脂肪组织局部和血循环多种细胞因子与化学趋化因子(chemotactic factors)升高,对胰岛素敏感性、能量代谢及心血管病变产生不良影响。

  1. 前炎症细胞因子:主要包括TNF-α和白细胞介素(如IL-6、IL-1α、IL-8等)。肥胖者脂肪组织中TNF-α表达增加,与肥胖和胰岛素抵抗呈正相关。TNF-α降低胰岛素敏感性,诱发胰岛素抵抗,其可能的机制是:①TNF-α抑制脂肪生成和脂蛋白生成转录因子基因,改变脂联素、IL-6等脂肪因子水平,下调PPAR-γ表达。②削弱胰岛素信号,降低信号传导效率;诱发胰岛素抵抗。TNF-α增加PAI-1,降低脂联素水平。脂肪细胞合成数种白细胞介素,以IL-1α和IL-6为主。循环中IL-6约1/3来自脂肪组织,内脏脂肪IL-6的表达量为皮下脂肪的2~3倍。肥胖患者外周脂肪组织释放的IL-6明显增加。
  2. 抗炎症因子:肥胖者脂肪组织IL-1Ra、IL-10表达明显增加,通过拮抗IL-1α和IL-1β与受体结合,减轻炎症;后者能稳定动脉粥样硬化损伤。两者虽无法逆转肥胖的炎症状态,但总体上限制了前炎症因子的活性。
  3. 补体及补体相关因子:脂肪细胞能合成补体替代途径的所有因子,该途径可能在局部脂肪组织营养不良中产生作用。adipsin的表达受糖皮质激素和胰岛素的调控,肥胖时调节adipsin表达的组织特异性转运子活性降低。酰化刺激蛋白(acylation stimulating protein,ASP)为另一种脂源性补体蛋白,是甘油三酯合成的主要调节因素之一。
  4. 其他免疫调节因子:肥胖的脂肪组织巨噬细胞浸润增多,激活的巨噬细胞分泌巨噬细胞趋化因子-1(macrophages and monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),诱导单核细胞聚集于炎症局部。循环MCP-1增高可吸引大量单核细胞聚集于动脉壁,引起血管内膜增生与动脉粥样硬化。

脂肪因子调节脂质代谢

  1. agouti和agouti相关蛋白(AGRP):agouti的作用是:①以旁分泌或自分泌的方式增加脂类合成,通过Ca2+依赖机制抑制脂肪分解;②增加瘦素合成及分泌;③刺激胰腺β细胞Ca2+信号,促进胰岛素释放,刺激胰淀素释放,调节血糖;④作用于下丘脑,参与食欲调节。肥胖时的agouti和agouti相关蛋白研究较少,目前发现agouti和agouti相关蛋白突变与基因多态性与某些遗传性肥胖综合征相关。
  2. 甘油三酯代谢调节酶和相关蛋白:激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase,HSL)动员脂肪、促进脂肪分解;perilipin为包被脂滴的结构蛋白,能稳定脂滴和抑制脂肪分解;胆固醇酯转运蛋白促进甘油三酯与血浆游离脂蛋白的胆固醇酯交换;维生素A结合蛋白参与维生素A的储存与代谢;脂肪细胞脂质结合蛋白(aP2)与HSL结合,削弱脂肪酸对HSL水解活性的抑制。但是,肥胖与甘油三酯代谢调节酶和相关蛋白的关系未明。
  3. 血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4):在脂质代谢中发挥一定作用。
  4. 非酯化脂肪酸:肥胖者血浆FFA升高,通过酰基CoA等介导细胞内脂肪酸氧化,诱发肝脏、骨骼肌胰岛素抵抗;肥胖直接下调骨骼肌内线粒体基因表达,抑制骨骼肌分解代谢,在糖尿病心肌病变中发挥了一定作用。

脂肪因子调节类固醇类激素代谢

脂肪组织表达一系列酶参与调节类固醇激素的激活、灭活及转换。脂肪组织表达的类固醇生成酶有细胞色素P450依赖的芳香化酶、17β-HSD、11β-HSD1、3β-HSD、3α-HSD、7α-羟化酶、17α-羟化酶、5α-还原酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶2B15。由于肥胖时脂肪因子代谢紊乱,因而脂肪组织的类固醇类激素的代谢明显异常,并成为诱发和加重肥胖及其并发症的重要原因。

  1. 脂肪组织的性激素代谢:芳香化酶将雄激素转化为雌激素,雄烯二酮转化为雌酮,睾酮转化为雌二醇。17β-HSD则将弱的雌、雄激素转化为强效产物,雄烯二酮转化为睾酮;雌酮转化为雌二醇。17β-HSD与芳香化酶的比例参与调节脂肪局部性激素水平,是影响肥胖和体脂分布的重要因素。
  2. 脂肪组织的特异性糖皮质激素代谢:肥胖、糖尿病、高血压及高血脂,心血管疾病和PCOS患者的1型11β-羟类固醇脱氢酶活性升高,可导致局部组织的皮质醇作用扩增与强化,催化无活性的11β-酮糖皮质激素代谢产物(皮质酮等)转化为活性皮质醇,并进而引起血脂谱异常、胰岛素抵抗和其他代谢紊乱。

脂肪因子与肥胖和代谢综合征相关

  1. 肾素-血管紧张素系统(RAA系统):脂肪组织过多时,RAA系统的所有成分包括肾素、血管紧张素原、AT-1和AT-2,AT-1和AT-2受体,血管紧张素转换酶和其他能够产生AT-2受体的蛋白酶(组织蛋白酶D和G等)的表达均增加,促进肝糖异生和糖原分解,恶化糖尿病,引起心血管并发症。
  2. 脂联素:脂联素(adiponectin)具有抗糖尿病、抗炎症和抗动脉粥样硬化作用,血浆脂联素水平往往先于肥胖和胰岛素抵抗的发生而下降。脂联素主要通过以下途径调节代谢:①增加肝脏胰岛素敏感性,减少非酯化脂肪酸(NEFAs)内流,增加脂肪酸氧化,降低肝糖输出;②刺激骨骼肌葡萄糖利用和脂肪酸氧化;③下调血管壁黏附分子表达,抑制单核细胞黏附;④下调清道夫受体表达,抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞;⑤抑制迁入内膜的平滑肌细胞增殖;⑥增加内皮细胞NO产生,刺激血管生成。当血管内皮细胞的屏障受到损伤时,通过环磷酸腺苷蛋白激酶A(camp-PKA)和核因子кB信号通路的串语(cross-talk)调控内皮细胞炎症反应。血浆PAI-1增加和脂联素降低共同导致肥胖患者心血管病变的发生。
  3. 血浆纤溶酶原激活抑制物:脂肪细胞分泌血浆纤溶酶原激活抑制物(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)。肥胖和胰岛素抵抗者血浆PAI-1水平与代谢综合征正相关,与血管生成和动脉粥样硬化形成相关,PAI-1水平能预测T2DM和心血管疾病的发病风险。
  4. 前列腺素:前列腺素E2与人类脂肪细胞受体结合,具有抗脂肪形成作用。前脂肪细胞产生的PGF2α能维持脂肪细胞的非分化状态。PG可能对肥胖和糖尿病的发展起重要作用。
  5. PPAR-γ :PPAR-γ调节脂肪细胞分化,促进脂肪酸的储存,对维持内环境葡萄糖平衡,调节胰岛素敏感性起重要作用。PPAR-γ还有抗感染、抗动脉粥样硬化、调节血压和肿瘤免疫、生殖功能等作用。激活的PPAR-γ受体能抑制巨噬细胞炎症因子释放,抑制血管平滑肌细胞迁移、增殖和基质金属蛋白酶表达;调节内皮细胞趋化因子和内皮素表达,预防动脉粥样硬化发生。
  6. 瘦素:主要调节能量平衡。瘦素(leptin)主要生理功能为调控进食、调节能量消耗和体重。下丘脑是瘦素调节能量摄入和消耗的中枢作用点。瘦素还能直接作用于骨骼肌、胰岛细胞等外周组织调节能量平衡。当机体因限制热量而体重下降时,瘦素快速下降。然而,通常大部分肥胖者循环瘦素升高,瘦素抵抗可能与瘦素信号传导缺陷或穿越血-脑脊液屏障的转运异常有关。
  7. FGF21:FGF21是一种内分泌激素,能增强胰岛素敏感性,降低甘油三酯和体重。禁食后,肝脏表达的FGF21增多。FGF21诱导PPARr辅激活子表达,促进肝糖异生、脂肪氧化和酮体生成。FGF21阻滞前体生长,而PPARr诱导FGF21表达。
  8. 网膜素-1:网膜素-1(mentin-1)为新近发现的一种脂肪因子,含有313个氨基酸残基,主要在内脏脂肪细胞表达。生理情况下,其血浆浓度较高,但肥胖和T2DM患者降低而体重恢复正常后升至正常。网膜素-1与血脂联素和高密度脂蛋白-胆固醇呈正相关,而与瘦素、BMI、腰围、胰岛素抵抗呈负相关。网膜素-1促进胰岛素依赖性葡萄糖摄取,同时能扩张血管。因而网膜素-1可能与肥胖及其相关性疾病有密切的病因关系。

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内容拓展

    脂肪因子解读

    根据脂肪因子的主要内分泌功能可大致将其分为5大类: 参与免疫反应调节的脂肪因子:主要包括前炎症细胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-[器官内分泌疾病]

    脂肪组织与内分泌

    脂肪组织内分泌功能的发现是近年来内分泌学领域的突破性进展之一。早在1987年,人们就发现脂肪组织是类固醇性激素的主要代谢场所之[器官内分泌疾病]

    皮下脂肪组织性皮肤病

    皮下脂肪组织又称脂膜,位于真皮下方与深部筋膜之间,除眼睑和男性外生殖器皮肤外几乎遍及全身。皮下脂肪组织疾病可分为两大类,一类为[皮下脂肪组织疾病]

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