肥胖症的病因、发病机制及病理生理

肥胖症的病因及发病机制

一种简单的观点认为:摄入的能量大于消耗的能量致能量平衡被打破产生肥胖;另一种观点认为体脂调节障碍,由于设定点过高调节造成肥胖。目前一致认为肥胖的产生是由遗传和环境因素决定的。遗传因素是发病基础,环境因素是发病条件。

遗传因素

关于收养和孪生子的肥胖家系研究表明,遗传因素在肥胖的发病机制中的参与度至少在20%~40%以上,还有报道遗传因素可以解释45%~75%的个体差异。

1)单基因异常与肥胖:只有极少数肥胖者属于单基因突变肥胖症,目前已确认6种单基因突变肥胖症,分别是瘦素基因、瘦素受体基因、阿片黑色素皮质激素原基因、激素原转化酶-1基因、黑色素受体-4基因及过氧化物酶体增殖子激活受体γ基因。

2)多基因异常与肥胖:绝大多数肥胖者并非单基因突变肥胖症,而是一种多基因与环境因素共同参与的复杂病。目前已发现近200个肥胖相关基因。其作用部位主要在下丘脑和脂肪组织。

环境因素

肥胖是人体对环境因素改变的一种正常的生理反应。主要为生活方式的改变包括饮食结构的改变、久坐、体力活动减少等。基因对体重的影响估计仅为33%变量,说明环境因素在肥胖的发生中发挥巨大作用,近十年来肥胖流行程度明显增加足以说明这一事实。WHO提供的数据:1967~1969年中国人的食物中脂肪的含量为25克/(天·人),1997~1999年增加为79克/(天·人),说明我们的膳食结构已经发生了巨大改变,由传统的高糖和高纤维素饮食转换为高脂、高热量饮食是肥胖增加的重要环境因素之一。另外,不良的饮食习惯如喜食甜食、油炸食品、快餐等高热量低营养食物以及缺乏体力活动,能量消耗减少,也是产生肥胖的重要原因。

其他因素

社会经济状况和肥胖症呈负相关。在社会经济较低的环境中成长是肥胖症的危险因素,它主要影响能量的摄入和消耗的平衡;心理因素对肥胖的影响也不容忽视,贪吃心理是许多单纯性肥胖发生的重要心理环节。另外,某些药物可促使体重增加,如抗精神病类药物(吩噻嗪类,丁酰苯类)、三环类抗抑郁药、抗癫痫药(卡马西平、丙戊酸钠)、类固醇激素(糖皮质激素)、肾上腺素能阻滞剂(α1及α2受体阻滞剂)、5-羟色胺拮抗剂以及糖尿病治疗药(胰岛素、磺脲类、噻唑烷二酮类)。

肥胖症的病理生理

能量平衡

是指能量摄入与消耗之间的关系。能量摄入过多及(或)能量消耗减少导致能量处于正平衡状态,使积存的能量以脂肪的形式在体内储存造成肥胖。

1)能量摄入:人体依靠糖、脂肪、蛋白质三大营养物质供给能量。高能量食物主要是脂肪的摄入易致肥胖。能量摄入的高峰是在15~20岁,以后随年龄增长而下降,在每一年龄段中,男性能量的摄入均高于女性。在中年以后,估计在十年间每日能量摄入减少450kcal左右,但同时体重却有增加,说明此期间能量消耗的减少程度更多,因此年龄增长中的肥胖患病率增加与能量消耗减少更为密切。

2)能量消耗:人类的总能量消耗(total energy expenditure,TEE)通常分为三大部分:①基础代谢率(basal metabolic rate,BMR)是指在基础状态下,单位时间内的能量代谢。占总能量消耗的65%~70%,是维持生命所必需的能量,包括呼吸、心跳、蛋白转换及组织修复等。20世纪70~80年代,肥胖的研究集中在“能量节约”(energy sparing)可以解释一部分肥胖患者的发生,直到70年代末期才发现肥胖患者的基础代谢率(BMR)高于非肥胖者或体瘦者。②食物的产热作用(diet-induced thermogenesis,DIT)是指食物在消化、吸收、转运、储存等所消耗的能量。约占能量消耗的10%左右。研究发现肥胖患者中饮食的产热作用明显减低。③体力活动(physical activity,PA)约占能量消耗的25%,但可有极大个体间及个体内变动,与活动频率、时间及强度有关,肥胖者自发体力活动时间减少,但体力活动时总能量消耗并不少。

脂肪组织生物学

肥胖是体内过多的脂肪组织堆积,针对脂肪组织生物学的研究目前是肥胖研究的重点,脂肪组织按功能分为两部分,白色脂肪组织和棕色脂肪组织,前者广泛分布于人体的许多部位如皮下和内脏组织以及淋巴结、骨骼肌等其他器官,后者主要分布在颈、肩、肩胛间区和腋窝等处。

1)白色脂肪组织:即通常所说的脂肪组织。主要分布在皮下、网膜和系膜等处,约占成人体重的10%,储存甘油三酯提供长期的能量供应,是哺乳动物体内主要的能量储存库,除了储存能量,还作为隔热体保护其他器官免受机械性损伤。白色脂肪组织中除了成熟的脂肪细胞外,还包含其他细胞成分约占50%,如内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等。从功能的角度看,成熟的脂肪细胞在白色脂肪组织中起关键作用。过去我们对肥胖的理解只是脂肪组织的增多,现在发现脂肪组织可分泌多种关键的细胞因子(或称脂肪因子)来调节能量代谢平衡,尤其是瘦素(leptin),这些因子参与整个代谢调节过程,可能是导致肥胖的直接因素。

2)棕色脂肪组织:因组织中含有丰富的毛细血管而呈棕色,成人体内含量极少,新生儿及冬眠动物含量较多,在新生儿主要分布在肩胛间区、腋窝及颈后等处。其主要功能是在寒冷的刺激下分解脂肪提供热能。近年研究发现在成年人脂肪组织中有大量的棕色脂肪细胞分布并表达解耦联蛋白,在产热调节中起关键作用。

3)脂肪细胞因子:过去的几十年里对脂肪组织作用的认识已经发生了根本变化,目前认为它是人体内主要的内分泌和信号器官。脂肪细胞因子是由脂肪细胞分泌的一组结构不同、功能各异的细胞因子,包括经典的细胞因子、生长因子及补体系统的一部分蛋白物质,还包含一些蛋白质参与调节脂代谢、葡萄糖稳态及作用于血管,参与调节血压和止血等。以下简单介绍几种目前研究较多的几种因子:①瘦素(leptin):是目前最受关注的脂肪因子,1994年作为Ob基因的产物被发现。由于这一关键发现才开始认识到脂肪组织作为一个内分泌器官已成为目前肥胖研究的焦点。研究认为瘦素主要作为一个重要的信号从脂肪传递到下丘脑调控食欲及能量平衡。血浆瘦素水平与BMI及体脂含量呈正相关,肥胖者血中瘦素水平较高。实际上,瘦素是一种多效的激素,作用广泛,除了调节食欲和能量平衡以外,还影响生殖和免疫系统等。②脂联素(adiponectin):继瘦素之后,研究焦点更集中在脂联素,因为研究发现它是唯一由脂肪细胞分泌的激素,与大多数脂肪因子相反(尤其是瘦素),其血循环中的水平在肥胖的个体中是降低的。研究还发现脂联素通过调节胰岛素敏感性、血管功能及抗感染作用等广泛参与生理系统及代谢过程。③肿瘤坏死因子(TNF-α):脂肪组织既是产生TNF-α的部位,又是其作用的靶器官。仅成熟的脂肪细胞产生TNF-α,脂肪前体细胞不表达。研究证实,TNF-α参与了肥胖导致的胰岛素抵抗,在几种肥胖的动物模型的脂肪组织中TNF-α mRNA水平显著增高。④白介素-6(IL-6):脂肪细胞及脂肪组织内的血管基质细胞可分泌IL-6,肥胖者IL-6水平增高。IL-6在局部有调节脂肪组织摄取脂肪酸的作用。另外,网膜组织产生的IL-6经门静脉入肝,刺激肝脏甘油三酯分泌,还能刺激CRP产生。因此,IL-6可能是内脏肥胖与大血管病变的桥梁之一。⑤抵抗素(resistin):2001年发现的一种由脂肪组织分泌的新的多肽类激素。人抵抗素主要由脂肪组织中的非脂肪细胞如单核细胞、巨噬细胞合成分泌,主要生物学效应是对抗胰岛素的作用,可产生肥胖。抵抗素可能是一种连接肥胖和胰岛素抵抗的激素。

一个重要的研究进展提出肥胖是一种慢性轻度的炎症过程,依据是在肥胖患者体内循环中发现炎性细胞因子水平升高如急性反应蛋白等。脂肪细胞可分泌多种细胞因子和急性反应蛋白,由于肥胖患者脂肪组织的过多堆积可以解释其血循环中炎症因子的水平增高,换言之,脂肪组织的炎症状态导致炎性产物及炎性相关因子等水平增高。

其他内分泌疾病或情况伴随的肥胖

1.下丘脑性肥胖:下丘脑是能量平衡调节的重要中枢,下丘脑的创伤、肿瘤、炎症以及局部手术等损伤下丘脑,尤其是累及下丘脑弓状核、腹背正中核区、室旁核时可以出现肥胖,除肥胖外,尚可伴其他表现如颅压增高、头痛、呕吐、视力减退,内分泌功能异常如闭经、阳痿、尿崩症、甲状腺及肾上腺皮质功能不全,神经精神异常如抽搐、昏迷、嗜睡、体温不升或高热等。

2.库欣综合征:本病的典型表现是进行性向心性肥胖,满月脸、水牛肩、腹部脂肪增加而四肢相对消瘦。

3.甲状腺功能减退症:该患者新陈代谢率明显降低,常伴中度体重增加,明显肥胖者少见,体重增加除黏液性水肿因素外,体脂也有增多。

4.多囊卵巢综合征:本病以月经减少或闭经、多毛和多囊卵巢为特征,大约半数以上多囊卵巢综合征患者合并肥胖。

5.妊娠及绝经:多次分娩者肥胖较多见,绝经后常伴体重增加及体脂分布变化,绝经后雌激素及孕酮分泌减少致臀部及肢体皮下脂肪减少,体脂转向中心型分布。应用雌激素替代治疗不能防止绝经后体重增加,但可减轻体脂中心性分布的程度。

6.生长激素缺乏:生长激素缺乏的成年人在肌肉组织减少的同时可有脂肪组织增加,应用生长激素替代治疗可减少躯体和内脏的脂肪含量。

7.胰岛素瘤性肥胖:胰岛β细胞瘤分泌大量的胰岛素,产生高胰岛素血症,常诱发低血糖发作,夜间和清晨多见,产生饥饿感,进食后多数能缓解。由于进食增多可产生肥胖。患者表现为均匀性肥胖、皮下脂肪丰富。

8.胰岛素抵抗:是指胰岛素作用的靶器官如肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的作用敏感性下降,结果产生代偿性高胰岛素血症。腹型肥胖者内脏脂肪堆积与胰岛素抵抗关系密切。

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