肥胖与2型糖尿病均是与胰岛素抵抗相关的两种疾病,但并非所有的肥胖伴胰岛素抵抗的个体都会发生高血糖或糖尿病,估计有半数的肥胖患者发展为糖尿病。这是因为在胰岛素抵抗状态下,胰岛β细胞会代偿性增加胰岛素的分泌,来弥补胰岛素作用不足,以维持正常的血糖水平。如果胰岛素抵抗同时伴有胰岛素分泌缺陷,则会导致糖尿病的发生,所以胰岛β细胞的功能异常可能是联系肥胖和2型糖尿病的关键因素。

肥胖的病因及发病机制见:https://www.tsu.tw/edu/6518.html

2型糖尿病的发病机制

目前普遍认为,2型糖尿病是一种以遗传因素为基础,环境因素诱发的慢性进展性疾病。其发病包括两个方面的因素,一是胰岛素抵抗,它伴随糖尿病的整个病程;二是在胰岛素抵抗的基础上逐渐出现胰岛β细胞功能异常。2型糖尿病的早期常以胰岛素抵抗为主,随着糖尿病病程的进展,胰岛β细胞分泌胰岛素的功能逐渐下降。在糖尿病的发病过程中,这两个因素相互影响,缺一不可,共同作用导致糖尿病的发生。有报道2型糖尿病患者的一级亲属即使血糖水平正常其胰岛细胞功能已经存在一定程度的损伤,空腹血糖升高时,其β细胞功能已经下降75%左右。逐渐升高的血糖反过来对胰岛β细胞产生毒性作用及降低胰岛素的敏感性,称作“葡萄糖毒性”,这已被许多试验所证实,通过治疗使血糖降低后改善了β细胞功能及胰岛素敏感性。但在健康的个体血糖升高20小时后表现了相反的效应:胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能均增强。另一个影响胰岛β细胞功能的因素是血中升高的游离脂肪酸损伤了葡萄糖刺激的胰岛素的释放及使胰岛素合成下降,升高的游离脂肪酸来源于增多的脂肪组织,又称“脂毒性”,与前述的糖毒性统称为“糖脂毒性”(gluco-lipotoxicity)。这可能是由于胰岛素抵抗导致糖尿病发生的关键因素。

肥胖导致2型糖尿病的可能机制

如果能用一种方式可以解释肥胖与糖尿病之间的内在联系是最理想的。因为肥胖和2型糖尿病均存在胰岛素抵抗,但并非所有的肥胖伴胰岛素抵抗的个体都会发生高血糖或糖尿病,有报道估计有半数的肥胖患者发展为糖尿病,2型糖尿病的发生需具备胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两个因素,因此胰岛β细胞的分泌异常可能是联系肥胖和2型糖尿病之间的关键因素。

肥胖对糖代谢的影响

1)葡萄糖稳态:葡萄糖是人体内提供热量的主要物质,占总热量的55%~65%,尽管人体不断从食物中摄入碳水化合物,但人体血糖水平始终维持在一个相对狭小的范围,即葡萄糖稳态。这个稳态的维持是体内多种组织和器官共同作用的结果。进食后经一系列消化,葡萄糖在小肠吸收入血,刺激胰腺β细胞分泌胰岛素,首先作用肝脏促进糖原合成,抑制糖异生及糖原分解,同时促进外周组织如骨骼肌和脂肪组织摄取和利用葡萄糖,以抑制因进餐引起的血糖升高;空腹状态下,胰岛β细胞分泌较少的胰岛素与一些反调激素如胰高糖素、肾上腺素及肾上腺皮质激素等共同作用维持血糖水平的稳定。近期研究发现,脑组织通过直接或间接作用参与葡萄糖代谢调节。

2)脂肪细胞在葡萄糖稳态调节中的作用:早期认为,人体进餐后吸收的葡萄糖主要在骨骼肌内被代谢利用,而脂肪组织所利用的血糖仅占10%~15%。目前认为,事实并非如此,脂肪组织作为人体最大的内分泌器官,其分泌的多种蛋白质物质具有调节血糖代谢作用,是人体葡萄糖稳态的重要调节因素。一种抗糖尿病药物——噻唑烷二酮类药物(TZD)通过激活PPAR-γ受体发挥抗高血糖效应,而目前发现PPAR-γ主要在脂肪组织表达这一事实间接说明脂肪组织在血糖调节方面起重要作用。目前许多研究证实脂肪细胞分泌的多种物质如瘦素、抵抗素、脂联素等因子对糖代谢可以产生不同的效应(下表)。

部分脂肪细胞因子对血糖的调节效应

部分脂肪细胞因子对血糖的调节效应

1)瘦素(leptin):是主要由脂肪细胞分泌的一种具有多功能的蛋白质,研究发现,瘦素除了具有调节食欲及能量平衡作用外,在葡萄糖的稳态调节方面具有抗高血糖的作用。瘦素通过多种器官发挥抗高血糖效应,首先瘦素能降低肌细胞和肝细胞内脂类水平从而改善肌肉组织和肝脏的胰岛素敏感性,另外,去除了β细胞的瘦素受体可导致基础胰岛素分泌增多及空腹低血糖,瘦素作用于β细胞通过抑制前胰岛素的合成抑制了胰岛素的合成和分泌。

2)脂联素(adiponectin):是脂肪细胞分泌的一种激素,在肥胖患者血中脂联素水平低于非肥胖者。研究证实脂联素的主要作用是促进脂肪酸的氧化和增强胰岛素的敏感性。另有研究发现:脂联素还参与噻唑烷二酮类药物(TZD)的部分抗糖尿病的效应。

3)内脏脂肪素(visfatin):visfatin是新近发现的主要由人和小鼠内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子,其结构与pre-B细胞集落增强因子(PBEF)相似,它能够发挥类似胰岛素的作用,可结合并激活胰岛素受体,激活胰岛素信号通路,促进葡萄糖的摄取,降低血糖。Visfatin与肥胖密切相关,能够促进脂肪细胞的分化,还能促进血管平滑肌细胞成熟。Visfatin的表达受炎症反应因子和多种激素的调节。Visfatin可能是联系机体糖脂代谢的重要因子。

4)网膜素(omentin):是人体内脏脂肪细胞分泌的一种蛋白质,能增强人脂肪细胞胰岛素的敏感性。目前认为它主要通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用发挥类似胰岛素的作用,至于是否存在受体及受体后信号传递通路的机制尚不清楚。

5)肿瘤坏死因子等炎症相关因子(TNF-α):TNF-α是第一个发现的由脂肪细胞分泌的具有调节血糖代谢的脂肪细胞因子。其在肥胖和2型糖尿病患者体内水平升高,它能减弱胰岛素的作用。体内外试验证实,阻断了TNF-α后可以恢复胰岛素作用。对其他脂肪细胞因子如白细胞介素6(IL-6)等的认识不一,多数认为可降低胰岛素的作用,但也有报道可增加胰岛素作用。

6)抵抗素(resistin):在许多肥胖的动物模型体内血抵抗素水平升高,降低葡萄糖在肌肉和脂肪组织中的摄取,还可增加肝脏葡萄糖输出,具有升高血糖作用。但在人体内抵抗素的作用还存在争议。

7)视黄醇结合蛋白4(RBP4):动物研究发现,RBP4的过度表达可损伤胰岛素在肝脏和肌肉组织中的作用,药物降低或清除小鼠体内RBP4后发现可增强胰岛素的敏感性。在人体研究也发现,RBP4水平升高与肥胖的个体、2型糖尿病及有糖尿病家族史的瘦的非糖尿病个体相关。

8)游离脂肪酸(FFA):FFA在胰岛素抵抗及糖尿病发病中发挥重要作用。大量研究证实肥胖和2型糖尿病患者的空腹血浆FFA水平普遍升高,其来源主要由于皮下和内脏脂肪的脂解作用增强产生,腹型肥胖者腹内脂肪的脂解作用更强。增多的FFA不仅通过抑制组织对葡萄糖的摄取和利用产生胰岛素抵抗,还可损害胰岛β细胞功能,产生所谓的“脂毒性”作用,使胰岛素的合成和分泌功能下降,最终导致2型糖尿病的发生。FFA可能是联系肥胖和2型糖尿病发病的关键因子。

2.肥胖与胰岛素抵抗

肥胖患者常伴有胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗是2型糖尿病独立的危险因素。可表现为全身多脏器的胰岛素抵抗,主要有肝脏、肌肉和脂肪组织等。

胰岛素抵抗:经典的胰岛素抵抗的定义是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。即胰岛素对外周组织,主要指肝脏、肌肉和脂肪组织的作用减弱。常伴有胰岛素分泌代偿性增多,表现为空腹或餐后高胰岛素血症。

  1. 肝脏抵抗:肝脏是机体摄取和处理葡萄糖的主要器官,胰岛素抵抗时肝脏对葡萄糖的摄取和利用降低,主要表现为肝糖产生及输出增多,导致空腹高血糖及餐后高血糖。
  2. 肌肉组织抵抗:肌肉对葡萄糖的摄取和利用减少,肌糖原生成及储存减少。
  3. 脂肪组织抵抗:胰岛素抑制脂肪的分解作用减弱,血游离脂肪酸水平增高,促进了肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖转运及肌糖原的合成。

人体总脂量与胰岛素抵抗的相关性:近年来肥胖和2型糖尿病的患病率均在急剧上升,大量的流行病学资料显示超重和肥胖与2型糖尿病显著相关,2型糖尿病的Pima印第安人全部有肥胖,北美人60%~70%肥胖,中国人62%超重。肥胖是2型糖尿病的一个重要致病因素,据估计2型糖尿病75%的危险因素为肥胖。随着BMI的增加,2型糖尿病的发病率显著增加。

体脂分布与胰岛素抵抗:肥胖是胰岛素抵抗重要的决定因素,但胰岛素抵抗不单纯取决于BMI,而与体脂分布状态有关,内脏脂肪含量与胰岛素抵抗的关系比皮下脂肪更密切。有些消瘦伴胰岛素抵抗者其内脏脂肪含量增多。

  1. 腹型肥胖与胰岛素抵抗:许多证据表明,不仅总脂量与胰岛素抵抗相关,而且脂肪组织的分布与胰岛素抵抗有关。其中腹部脂肪组织的堆积在胰岛素抵抗中起重要作用。腰围是反映胰岛素抵抗的重要指标,对BMI<30kg/m2的个体尤有意义。影像学如CT、MRI被认为是评估腹部脂肪量的金标准。
  2. 肌肉内脂肪组织与胰岛素抵抗:目前认为骨骼肌内脂肪量是肥胖者胰岛素抵抗的强标志物。

肥胖致胰岛素抵抗及糖尿病的机制

  1. 肥胖者皮质醇分泌增加:研究显示腹型肥胖者糖皮质激素受体功能有缺陷,下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈调节紊乱,皮质醇分泌增加,一方面导致胰岛素抵抗,另一方面进一步增加腹部脂肪堆积。
  2. 肥胖者外周靶组织胰岛素受体减少,亲和力降低。
  3. 现认为脂肪组织是内分泌器官,可分泌多种脂肪细胞因子如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、脂联素等,这些因子在调节能量代谢平衡方面发挥重要作用。其分泌异常从不同层面影响胰岛素的效应,导致胰岛素抵抗。
  4. 脂肪细胞对胰岛β细胞的调节作用:脂肪细胞分泌的多种活性因子通过内分泌方式调节胰岛β细胞的胰岛素分泌、基因表达以及细胞凋亡等多方面的功能。脂肪因子影响胰岛β细胞功能主要通过三条相互联系的途径而实现,第一是调节β细胞内葡萄糖和脂肪的代谢;第二是影响β细胞离子通道的活性;第三是改变β细胞本身的胰岛素敏感性。脂肪细胞的内分泌功能是一个动态的过程,在不同的代谢状态下,各脂肪因子的分泌发生不同变化,从正常代谢状态发展到肥胖以及2型糖尿病的过程中,脂肪因子参与了胰岛β细胞功能障碍的发生与发展。
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