糖尿病是由多种病因导致的胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素功能缺陷而引起的高血糖代谢异常;糖尿病是一种具有明显遗传倾向的多基因病,其发病机制十分复杂,遗传因素、环境因素和免疫因素交互作用,共同促成糖尿病的发生。

1型糖尿病(免疫介导性)

目前被广泛接受的观点认为,T1DM是在遗传易感基因的基础上,在外界环境多种因素的相互作用下,致使免疫调节失衡,由T淋巴细胞介导的以胰岛β细胞损害为主要特征的器官特异性自身免疫性疾病。

研究发现近20种基因与T1DM的发生有关,其遗传易感性主要与人类白细胞抗原复合体(HLA-complex,IDDM1)和胰岛素基因(INS-VNTR,IDDM2)密切相关,两者分别构成T1DM遗传因素的50%和10%。其中以HLAⅡ类基因中的DR、DQ基因与T1DM的关系最为密切,DQ基因起主导作用,DR基因起修饰作用。当HLA-DQ α链第52位为精氨酸,HLA-DQβ链第57位氨基酸为非天冬氨酸时共同决定了T1DM的高度遗传易感性。INS-VNTR基因与T1DM的相关性较为复杂,VNTR-Ⅲ类基因与T1DM保护性相关,而Ⅰ类基因因序列不同而具异质性,多与T1DM易感性相关并有种属特异性。此外,近期研究表明细胞毒性T细胞抗原-4基因(CTLA-4)可能是体内外周T细胞耐受的主要控制开关,其基因多态性与T1DM等自身免疫性疾病有关。

T1DM患者体内存在一种或多种针对胰岛β细胞自身抗原的自身抗体,主要包括胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)等。上述胰岛自身抗原可激活T淋巴细胞,引发并加重胰岛β细胞的自身免疫反应。多种自身抗体阳性可能提示胰岛β细胞破坏过程正在加速进展。

在T1DM的发病机制中,T淋巴细胞起重要作用,Th1/Th2平衡的破坏导致胰岛抗原特异性Th1细胞的优势表达是其发病机制的关键环节。Th1细胞大量分泌干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-1β等细胞因子,进一步激活细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞等参与胰岛的炎性细胞浸润,引发胰岛炎,导致胰岛β细胞进行性损伤和破坏。最终胰岛β细胞功能衰竭而发生临床糖尿病。

T1DM的发病可能与病毒感染有关,如巨细胞病毒、脑心肌病毒、轮状病毒等,近年报道特别是与柯萨奇病毒B组肠道病毒流行有关。肠道病毒感染主要是通过诱发β细胞的自身免疫反应而致病,其机制主要有分子相似性和旁路激活学说。前者认为,病毒的非结构蛋白2C有6个氨基酸序列与GAD65抗原相同,故能诱发自身免疫破坏;后者认为,感染导致胰腺外分泌组织炎症,激活休眠的T细胞而诱发免疫反应。近年有证据显示,T1DM的发病与维生素D的缺乏、血清维生素D水平及维生素D受体基因多态性有关。维生素D可预防和阻止T1DM的发生和发展。

2型糖尿病

儿童和青少年T2DM的病因和发病机制尚未完全阐明,通常认为儿童、青少年T2DM是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。儿童与成人T2DM的患病基础可能是相同的,即T2DM是一种多基因参与的疾病,胰岛素作用受损是初始异常,其后合并β细胞功能缺陷。有资料表明,高胰岛素血症和胰岛素抵抗在发生糖尿病之前十年可能即已存在,胰岛素抵抗有一定的遗传倾向。

对儿童、青少年T2DM的调查发现,其发病危险因素包括:种族、糖尿病家族史、肥胖、青春期、低出生体重及妊娠糖尿病母亲所生的后代等。T2DM有明显的家族、种族聚集性和同卵双生子发病的一致性,其遗传倾向明显高于T1DM,其一级、二级亲属T2DM的发病率高达74%~100%。

不健康的生活方式是致病的重要环境因素,包括高热量、高脂、高糖、低纤维素饮食;户外体育活动时间甚少;学校体育课程经常被占用或削减;留恋于电子游戏、观看电视等,导致肥胖、胰岛素抵抗的发生。笔者对73例中、重度肥胖儿童的研究结果显示,47%伴有黑棘皮病,其中16例发生糖耐量低减(IGT)。肥胖儿童发生IGT与黑棘皮病的关系具有统计学意义,是肥胖不伴黑棘皮病者的5. 56倍。因此认为伴有黑棘皮病是肥胖儿童发生IGT的高危因素。此外,青春期对胰岛素作用的抵抗增加,导致高胰岛素血症;生长激素分泌增加可能是青春期胰岛素抵抗的原因之一。

近年来,对低出生体重与成人疾病的研究认为,T2DM发生的原因之一是由于胚胎早期生长发育受损害后的“程序化”结果,胎儿期和婴儿早期营养供给不足,使胰岛的发育及功能受到不可逆的损害,成年后机体又暴露于高营养状态,诱发胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素抵抗,最终导致IGT,甚至发生T2DM,使“节俭表现型”假说得到证实。此外,有资料表明患妊娠糖尿病母亲所生的后代患糖尿病的危险性比无妊娠糖尿病者的后代高4倍。

目前已发现与T2DM发生有关的候选基因多达250余种,但由于基因的多态性和不同的表达以及环境因素对T2DM的重要影响,T2DM的主效基因位点很难被确认。研究比较多的主要的T2DM候选基因有:胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因、磷脂酰肌醇-3激酶基因、磷酸丝氨酸激酶基因、磺脲类受体基因、内矫正钾通道亚单位6. 2基因、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ基因及钙激活性蛋白酶-10基因等等。

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