经典内分泌学认为,人体内的内分泌调节是通过许多功能调节“轴”(axis)来实现的,理解这些“轴”的调节功能是认识内分泌代谢疾病的基础,对临床诊断和治疗有十分重要的指导意义。但激素调节轴是从整体水平或从组织器官水平认识激素作用的一种方式,这与分子内分泌学的研究结果和认识深度相比显得肤浅和过于简单。

内分泌系统由内分泌腺和散布于全身各组织的激素分泌细胞(或细胞团),以及它们所分泌的激素(包括激素的受体、受体的激动剂和拮抗剂等)组成。

(一) 内分泌腺是激素调节机体功能的主体

人体的内分泌腺包括下丘脑神经内分泌细胞和神经垂体(垂体后叶)、松果体、腺垂体和中叶、甲状腺、甲状旁腺、内分泌胰腺、肾上腺皮质和髓质、性腺(睾丸或卵巢)。另外,也有人将胸腺和胎盘列为内分泌腺,但它们的主要功能不是内分泌调节。这些内分泌腺合成和分泌多种激素,调节机体的各种功能。

(二) 弥散性神经分泌细胞分泌APUD激素

包括除神经组织外各组织的神经内分泌细胞及胺前体摄取与脱羧(amine precursor uptake and decarboxylation,APUD)细胞系统。见后述及第3篇第11章第55节和第4篇第18章与第19章。

(三) 普通细胞分泌旁分泌/自分泌激素

包括分布于全身各器官组织的非神经内分泌细胞和具有合成和分泌激素的细胞(有时很难与APUD细胞截然分开)。

1. 心脏和血管

心肌细胞和其他细胞可合成和分泌心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑钠素(brain natriuretic peptide,BNP)、C型利钠多肽(C-type natriuretic peptide)、N-心钠素(N-terminal fragment of prepro-ANP)和异心钠素(iso-ANP)、TRH、抗心律失常肽(antiarrhythmic peptide,AAP)、心脏兴奋肽(cardioacceleratory peptide,CAP)、心肌生长因子(cardiac growth factor,CGF)、内皮素-1、一氧化氮(NO)、NOS(NO合酶)、降钙素基因相关肽(CGRP)、心肌抑制因子(myocardial depressant factor,MDF)、神经肽酪氨酸(神经肽Y,NPY)、速激肽(tachykinin,TKN)、血管活性肠肽(VIP)、阿片样肽(OP)、神经降压素(NT)、肾素、血管紧张素(AT)、醛固酮(ALD)、内调素(endocoids)、内源性洋地黄素及其受体等。

2. 血细胞

主要有淋巴细胞分泌的淋巴因子,单核细胞分泌的单核因子,粒细胞分泌的IL、干扰素、B淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子,红细胞分泌的高血压因子(hypertensive factor,HF)、血啡肽(hemorphin)、抑钠素(inhibitin),生血干细胞分泌的IL-1、TNF和GM-CSF等。

3. 肾脏

主要有局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、1,25-(OH)2D、缓激肽(bradykinin,BKN)、前列腺素(prostaglandin,PG)、肾髓质抗高血压极性脂(antihypertensive polar renomedullary lipid,APRL)和肾髓质抗高血压中性脂(antihypertensive neutral renomedullary lipid,ANRL)等。

4. 肝脏

肝脏中弥散有分泌胰岛素、HCG、ACTH等激素的细胞,支配肝脏的神经末梢可分泌乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、组胺、P物质、VIP、生长抑素、CCK和脑啡肽等神经递质。以肝窦壁的库普弗细胞为例,其分泌的介导物质及激素样物质有:巨噬细胞移动因子、细胞吸附因子和扩散因子、纤维连接蛋白、细胞复制因子、粒细胞趋化因子、血小板激活因子、粒细胞集落刺激因子、PGE2、PGI2、PGF、生长抑素、TNF、白三烯类物质、血栓素B2、血管紧张素原、EPO、干扰素、IL、ACTH、胰岛素样肽和NO等。

肝脏还合成25-(OH)D。肝脏生成的四氢醛固酮约占血浆总量的1/3。在肝脏,雄激素被转换为雌激素,也可将雌酮转换为雌二醇,必要时,肝细胞还可将雌三醇重新转换为雌二醇及雌酮。T4转化为T3也主要在肝脏进行。甲状腺激素、儿茶酚胺、组胺、5-羟色胺、促黑素、褪黑素和乙酰胆碱等均来源于氨基酸或胺类物质。肝脏还是激素合成或激素分解所需转换酶类的主要组织。同样,很多肽类激素的前体、前体裂肽酶、激肽酶等也在肝脏合成(如肾素底物和促红细胞生成素原)等。肝脏合成许多激素结合蛋白,如类固醇结合蛋白(CBG、TBG、VDBP)、甲状腺素结合球蛋白(TBG)、甲状腺素结合前白蛋白(transthyretin即TBPA)及亲和力和特异性较低的激素结合蛋白(白蛋白、α1酸性蛋白和neurophysin等)。绝大多数激素均在肝脏进行代谢,如胰岛素、GH、生长抑素、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌肽(抑胃肽,glucose-dependent insulinotropic polipeptide,GIP)、PTH、甲状腺激素、儿茶酚胺类、糖皮质激素、醛固酮、雌激素和雄激素等。

肝细胞具有下列激素受体,与激素进行特异结合后表达激素的生物作用:胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)、PRL、HCG、EGF、IGF、AT-2、AT-3、AVP、VIP、ACTH、甲状腺激素、阿片样肽、皮质醇、孕酮、雌激素、雄激素、双氢睾酮、维生素D、白三烯类、PG、肾上腺素、肝细胞再生因子及肝细胞生成素等。

5. 脂肪细胞

白色脂肪组织是一种多功能的组织。除储存脂肪外,还可分泌多种激素,如leptin、adiponectin、visfatin及其他蛋白因子,如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)、adipsin(补体因子D)、补体因子B、金属硫因蛋白、agouti和agouti相关蛋白、脂肪细胞脂质结合蛋白、视黄醇结合蛋白、胆固醇酯转运蛋白、perilipin、apoE、血管生成素样蛋白4、非酯化脂肪酸禁食诱导脂肪因子、脂连素、IGF-1、丁酰甘油、瘦素、抵抗素、内脏脂肪素(visfatin)、网膜素(omentin)、基质金属蛋白酶(MMPs)、亮氨酸氨基肽酶(ALAP)PAI-1和触珠蛋白(haptoglobin),统称为脂肪细胞因子(adipokines,adipocytokines),调节脂质代谢、胰岛素敏感性、血压、能量代谢和血管生成等。

此外,肺、脾、胆囊、胆道、眼、皮肤和淋巴单核-吞噬细胞系统等均含有激素分泌细胞。

(四) 内分泌调节轴是理解内分泌功能和病理生理的基本要素

1. 负反馈调节是维持促激素和靶激素正常水平的基本方式

一般说来,正常的激素分泌只局限于某个内分泌腺体,但在许多情形下,促激素(trophic hormone)和靶激素(target hormone)可以来源于多个组织或腺体;如下丘脑的激素分泌细胞往往分布广泛,而肾素和醛固酮也不只是来源于肾球旁器和肾上腺皮质的球状带。因此,一方面调节“轴”里所涉及的激素只是代表而已;一般正位激素(entopic hormones)都受调节轴的调节,而异位激素的调节机制不健全或不受其调节。

2. 负反馈调节异常引起内分泌代谢疾病

负反馈调节是激素调节的基本原则和规律,但只是调节轴中的主要元件而非全部,一般血中的激素水平决定了所调节因子的分泌速率与生成量;这种调节方式只限于内分泌腺或开放式调节环内,而神经系统对反馈调节环有明显影响。例如,所有的垂体反馈调节系统都受神经系统的影响,并通过改变反馈调节环的调定点(set-point)或掺入开放式调节环的调节元件而提高或抑制其整体活动水平。

任何一种激素都在复杂的调节机制控制下发挥作用,只要这种调节机制被打破,就将导致疾病,例如异位激素分泌综合征是由于肿瘤自主分泌大量激素所致,并打破了原有的调节机制。

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