根据Whipple三联症确立低血糖症诊断

Whipple三联症包括:①空腹和运动促使低血糖症发作并出现低血糖症状;②发作时,血浆葡萄糖低于2.8mmol/L;③服糖后,低血糖症状迅速缓解。

对于一般人群来说,血糖低于3.3mmol/L(60mg/dl)时,出现低血糖症状;血糖低于2.8mmol/L(50mg/dl)时,出现中枢神经系统功能紊乱的表现;血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)时,出现神志改变或昏迷。但是,个体对低血糖的反应和适应能力相差悬殊,因此低血糖症的诊断不必过分强调发作时的血糖值,而应重点考虑血糖值的前后比较。在不可能比较发作前后的血糖值情况下,应综合病史和Whipple三联症做出诊断,并排除下列情况所伴有的Whipple 三联症:①神经质患者;②重症尿糖(肾性糖尿);③肌萎缩、重症营养不良或肝病;④高血糖控制过程中的血糖下降速度过快。当长期高血糖患者从更高的血糖水平降至较轻的高血糖水平(如从25mmol/L降至15mmol/L)时亦常出现低血糖症状。另一方面,慢性低血糖症(如糖原贮积症)患者即使血糖很低亦可耐受,很少或从不出现Whipple三联症,而未经控制的糖尿病患者在血糖降至4.4mmol/L(80mg/dl)即出现严重的低血糖反应。所以,确定Whipple 三联症的关键是症状发作时的血糖测定,症状发作过后,因升高血糖的激素分泌可掩盖低血糖真相。低血糖症的诊断程序和步骤见下表。

低血糖症的一般诊断程序

低血糖症的一般诊断程序

注:PHHI:persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy,婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症;NIPHS:noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome,胰源性非胰岛素瘤性低血糖综合征。

由于新生儿可以有生理性血糖下降,对于足月新生儿来讲,48小时内,血糖<1.7mmol/L,才可以诊断为低血糖症。由于升血糖激素约在血糖3.6mmol/L(65mg/dl)时被刺激而分泌增多,因此上述的低血糖诊断标准偏低。许多临床单位已建立血糖阈值,在这个水平,不仅出现升血糖激素的分泌,而且出现临床低血糖的症状和认知功能障碍。此外,在分析血糖测定结果时,要注意人为因素的干扰(假性低血糖),如白细胞增多症和红细胞增多症等。如果分离血浆延迟数小时,亦可发生假性血糖下降。加入糖分解抑制剂或及时分离血标本可以避免之。

分析Whipple三联症时,应强调低血糖症状、血糖降低和服糖后低血糖症状迅速缓解等3个诊断要素的统一性,不应片面强调血糖值,其原因是:

  1. 低血糖症诊断的意义在于评价和预防其对机体的损害和危险性,因而漏诊和过度诊断都是不妥的;
  2. 分析血糖值要特别注意采血的时间;因升血糖反应,低血糖发作5分钟后的血糖往往不能代表真实的血糖水平;
  3. 部分患者的Whipple三联症是分离的;即血糖仍升高或正常者可能发生典型的低血糖症状,而慢性低血糖者可能缺乏低血糖症状。

糖尿病并低血糖的诊断执行特别标准

为了防治漏诊和减少低血糖的危害,ADA(2005年)将低血糖症分为严重低血糖症、有症状性低血糖症(documented symptomatic hypoglycaemia,血浆葡萄糖≤3.9mmol/L;血浆葡萄糖3.9mmol/L=全血葡萄糖3.4mmol/L)、无症状性低血糖症[asymptomatic hypoglycaemia,血浆葡萄糖≤3.9mmol/L和(或)餐后≤5.0mmol/L]、可疑低血糖症(probable symptomatic hypoglycaemia,无血浆葡萄糖测定)和相对性低血糖症(relative hypoglycaemia,患者的空腹血浆葡萄糖>3.9mmol/L而伴有低血糖症状)。

低血糖症与伴有交感兴奋的其他疾病鉴别

首先要防止慢性低血糖症的漏诊和误诊,以交感神经兴奋为突出表现者应注意与甲亢、嗜铬细胞瘤、自主神经功能紊乱、糖尿病自主神经病变以及更年期综合征相鉴别,以精神-神经-行为异常为突出表现者应注意与精神病或中枢神经疾病鉴别。空腹低血糖症的病因鉴别见下图,糖尿病史、降糖药物史、72小时禁食和运动试验以及空腹血糖、胰岛素和C肽测定是鉴别病因的关键。延长空腹时间不能激发者(特别是运动后),可以基本排除低血糖症。

 空腹低血糖症的鉴别程序

空腹低血糖症的鉴别程序;注:胰岛素自身抗体所致的低血糖症时,游离C肽降低。

交感神经兴奋的病因鉴别并无困难,凡有空腹、餐后数小时或体力活动后出现交感神经兴奋为主的低血糖症状和体征,应与具有交感神经兴奋表现的疾病,如甲状腺功能亢进症、嗜铬细胞瘤、自主神经功能紊乱、糖尿病自主神经病变以及更年期综合征等鉴别。有发作性(特别在空腹)精神-神经异常、惊厥、不明原因发生的行为异常、意识障碍或昏迷,特别是有用胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者,应常规查血糖。与其他引起中枢神经系统器质性病变的疾病相鉴别,如脑炎、多发性硬化、精神病、癫痫、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒昏迷、糖尿病非酮症高渗性昏迷和药物中毒等。

根据辅助检查确定低血糖症病因

为了确定低血糖症的病因,一般都要进行数项实验室检查或特殊试验。空腹血浆胰岛素和血糖测定属于基础检查,根据胰岛素/血糖比值可以确定是否为高胰岛素血症。血浆胰岛素原和C肽测定以及延长禁食试验用于疑难病例,特别是胰岛素瘤的诊断,而影像检查仅作为诊断的参考,不作为诊断的依据。胰岛素抗体和胰岛素受体抗体测定仅在高度怀疑自身免疫性低血糖症时应用。胰岛素抑制试验与胰岛素分泌刺激试验可鉴别无症状性低血糖症或不稳定性或边缘性高胰岛素血症(见上表)。

空腹血浆胰岛素和血糖

非肥胖者空腹血浆胰岛素高于24μU/ml可认为是高胰岛素血症,然而有时血浆胰岛素值正常,但相对的血糖值已增高。当空腹血糖低于2.8mmol/L,血浆胰岛素应降至10μU/ml以下;血浆葡萄糖低于2.2mmol/L,胰岛素值应低于5μU/ml;血糖低于1.67mmol/L时,胰岛素应停止分泌。随着血糖的下降,胰岛素(μU/ml)与血糖(mg/dl)比值(胰岛素释放指数,I∶G)也降低,如I∶G值增加或>0.3应怀疑有高胰岛素血症,I∶G>0.4提示胰岛素瘤可能。

胰岛素/血糖比值

当正常人空腹血糖低于2.2mmol/ L时,胰岛素应低于5μU/ml;低于1.67mmol/L时胰岛素应停止分泌。随着血糖下降,胰岛素(μU/ml)与血糖(mg/dl)比值(胰岛素释放指数,I∶G)也降低。如I∶G值>0.3,应考虑为高胰岛素血症性低血糖症(hyperinsulinemic hypoglycemia)。同时测定胰岛素、胰岛素原和C肽有助于鉴别内源性和外源性高胰岛素血症的病因(下表),根据Mayo医院的报道,如空腹血糖<2.5mmol/L,免疫发光法测得的(真)胰岛素>18pmol/L(3μU/ml),C肽>200pmol/L(0.6ng/ml),胰岛素原>5pmol/L,一般即可确立为内源性高胰岛素血症(endogenous hyperinsulinemia),其常见原因为胰岛素瘤(或胰岛β细胞增生),但必须首先排除磺脲类和格列奈类药物等胰岛素促分泌剂引起的低血糖症。相反,如果胰岛素升高,而胰岛素原和C肽正常或降低,则提示为外源性胰岛素(或胰岛素类似物)所致,而自身免疫性低血糖症的确诊有赖于胰岛素抗体和胰岛素受体抗体的检测。

高胰岛素血症性低血糖症的鉴别

高胰岛素血症性低血糖症的鉴别

注:游离C肽和游离胰岛素原降低;§胰岛素抗体阴性而胰岛素受体抗体阳性。

血浆胰岛素原和C肽

正常血浆含有少量的胰岛素原,而大部分胰岛素瘤患者血循环中胰岛素原水平增高。正常情况下,胰岛素原不超过免疫反应性胰岛素总量的22%,而85%以上的胰岛素瘤患者的胰岛素原超过25%。低血糖症时,血胰岛素原升高,血胰岛素和C肽与血糖水平出现矛盾结果,提示胰岛素不适当分泌过多。用放射免疫法(RIA法)测定的血浆胰岛素值称为免疫反应性胰岛素,这是因为胰岛素的多克隆抗体与胰岛素原等胰岛素类似物有交叉反应。由于通常测定的是免疫反应性胰岛素,再加上胰岛素的正常值较低,所以解释结果时要十分慎重。C肽的测定可用于内源性和外源性高胰岛素血症的鉴别。C肽和胰岛素是等克分子量分泌的,外源性高胰岛素血症时的血C肽一般测不出来。血C肽高提示内源性高胰岛素血症。反之,低血C肽提示血浆胰岛素增高是外源性胰岛素所致。

延长禁食试验

如过夜空腹后,血糖大于2.8mmol/L,此时可延长禁食时间(最长可达72小时),每4小时测定血糖1次。如发现血糖开始下降,测定次数应增加(可用快速血糖测定仪测定),但低血糖症的诊断应建立在静脉血浆葡萄糖测定的基础上。功能性低血糖症通常发生于空腹后的24小时内。空腹后增加运动可诱发低血糖症,而正常人即使运动,血糖水平仍保持恒定。低血糖症的临床诊断可分3步进行:第一步确定有无低血糖症;第二步明确其类型;第三步确定其病因。

胰岛素抗体和胰岛素受体抗体

血浆中存在胰岛素抗体提示既往使用过胰岛素或自身免疫性胰岛素综合征。胰岛素的自身抗体依抗原的来源可分为内源性和外源性两种;依抗体的生物活性和作用效果有兴奋性与抑制性自身抗体之分。没有接受过胰岛素治疗的患者血液中出现胰岛素抗体阳性,提示患者可能私自注射过胰岛素,或者是自身免疫性低血糖症。后者的特点是不发作时,游离胰岛素浓度很低而胰岛素总量明显升高。用双抗体放射免疫法测定胰岛素时,可出现血胰岛素假性增高。存在胰岛素抗体时,应测定游离胰岛素和C肽。长期接受胰岛素治疗的患者可产生抗胰岛素抗体,此与制剂中的胰岛素与人胰岛素的结构不同和制剂不纯有关。但使用单峰的人胰岛素或重组的人胰岛素仍可产生胰岛素抗体。此类抗体是产生胰岛素不敏感的重要原因之一。另一种少见的情况是机体自身产生的抗胰岛素抗体可兴奋胰岛素受体而引起严重的低血糖症。

血循环中存在的胰岛素受体抗体与胰岛素竞争结合胰岛素受体,长期效应是降低胰岛素受体的亲和力,减少胰岛素受体数目,是导致胰岛素抵抗的重要原因之一。但体外试验表明,胰岛素受体抗体的急性效应是模拟胰岛素的许多作用。可用RIA法测定。

血浆磺脲类药物及其尿代谢产物

测定血浆磺脲类药物或其尿中代谢产物可协助确定磺脲类药物诱发的高胰岛素血症性低血糖症。

其他检测

血、尿及脑脊液氨基酸组分分析有助于氨基酸代谢病的诊断。血酮、血糖、血尿素氮和肌酸激酶是各种低血糖症的基本检测项目。应尽量做病变组织的酶活性测定以及异常糖原颗粒和代谢底物等的测定。胰高血糖素试验和亮氨酸试验用于胰岛素瘤的诊断。铬粒素A (chromogranin A,CgA)是神经内分泌肿瘤的标志物之一,约90%的氨前体摄取和脱羧系统(APUD)肿瘤患者血清CgA升高。中肠来源的类癌患者,血中CgA可升高数十至数百倍;发生肝转移后,血CgA增高更明显(RIA法测定的CgA误差为30%~40%)。

胰岛素分泌动态试验

一:胰岛素抑制试验

胰岛素抑制试验可鉴别无症状性低血糖症或不稳定性或边缘性高胰岛素血症,但某些胰岛素瘤患者的C肽抑制试验可正常。Kim等发现,正常人在应用外源性胰岛素后,血浆C肽抑制约66%,但胰岛素瘤患者在血糖正常时,血浆胰岛素和C肽不被抑制,而在低血糖症时,可抑制内源性胰岛素和C肽的分泌,其程度不及正常人。

二:胰岛素分泌刺激试验

对于可疑低血糖症者,刺激试验的敏感性较I∶G比值、C肽和胰岛素原测定等方法低。一般常用的刺激物有甲苯磺丁脲、精氨酸、胰高血糖素和钙剂。胰岛素瘤患者中,80%有甲苯磺丁脲试验异常,74%有精氨酸试验异常,58%有胰高血糖素试验异常。注射钙剂后能刺激胰岛素瘤患者的胰岛素分泌。

影像检查

影像检查的目的是为胰岛素瘤和非β细胞肿瘤所致低血糖症提供诊断依据,常用的影像检查有超声显像、CT(或MRI)扫描、生长抑素受体闪烁扫描和选择性动脉造影等。

特殊试验有助于先天性代谢病伴低血糖症的诊断

  1. 果糖耐量试验:口服200mg/kg果糖后,正常人的反应与OGTT相似,而遗传性果糖不耐受症患者由于果糖-1-磷酸醛缩酶缺陷而出现低血糖症、低磷血症及果糖尿症。
  2. 胰高血糖素试验:胰高血糖素仅作用于肝磷酸化酶,对肌磷酸化酶无影响。正常人在空腹肌注1mg胰高血糖素后,血糖升高,高峰见于45分钟左右,血胰岛素与血糖值一致。胰岛素瘤者血糖高峰可提前出现,但下降迅速,并出现低血糖症,血胰岛素分泌高于正常人。糖原贮积症(GSD)Ⅰ型者无血糖高峰或仅有小的高峰,见于注射1小时后,血乳酸显著升高,血pH和下降。此试验亦可用于其他低血糖症的鉴别诊断。
  3. 肾上腺素试验:GSD Ⅰ型者于注射肾上腺素后血糖增值不超过30%。由于GSD亦可累及中性粒细胞的糖代谢,故使用肾上腺素后,血中性粒细胞升高不明显。但用于GSD Ⅰb诊断的简便方法是用佛波醇(phorbol-myristate-acetate)刺激还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的活性,协助GSDⅠb及中性粒细胞功能异常的诊断。
  4. 缺血运动乳酸试验:将上臂缠以血压计袖带,加压至200mmHg,令患者作抓握活动,持续1分钟,测定试验前后的血乳酸值。正常人试验后血乳酸升高3倍以上,Ⅲ型和Ⅴ型GSD者不增加,但不能排除其他原因所致的乳酸生成障碍性疾病(如肌肉磷酸果糖激酶缺陷等)。
  5. 可乐定治疗试验:如怀疑为GSD,常用可乐定(clonidine,0.15mg/d,或每天0.2mg/m2体表面积)治疗数月,GSD者(如Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅵ型)可增加身高,其作用机制未明。由于此药还对体质性矮小及其他原因所致生长迟滞有效,故可能与其作用于中枢,促进GH分泌等作用有关。
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