自身免疫性低血糖症(AIH)

自身免疫性低血糖症(autoimmune hypoglycemia,AIH)又称胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome,IAS),分为胰岛素抗体导致的自身免疫性低血糖症(Hirata病)和胰岛素受体抗体导致的自身免疫性低血糖症两种类型。AIH的病因与抗胰岛素自身抗体或抗胰岛素受体自身抗体有关。抗胰岛素抗体可分为单克隆性和多克隆性自身抗体两种(多数患者为多克隆性自身抗体)。自身抗体的类型与特定的HLA亚型类型有关,DR4β1链的74位谷氨酸为产生AIH多克隆抗体所必需,产生单克隆抗体的前提是此位点为丙氨酸。

胰岛素抗体导致低血糖症

除了低血糖外,患者可有胰岛素抵抗或Graves病,主要流行于日本。不管纯度与来源如何,治疗用胰岛素对人体来说是一种具有免疫原作用的蛋白质,但发生严重的免疫性并发症少见,轻度的免疫反应也仅涉及少数患者。首次应用胰岛素后,可以从血清中检测出胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies,IAAs),IAAs阳性者似乎容易发生1型糖尿病、药物过敏反应和其他自身免疫性疾病。产生胰岛素自身抗体的风险因素主要包括:①免疫反应相关的特异基因(未明);②年龄;③胰岛素注射部位;④对糖尿病患者来说,血糖的整体控制状态、胰岛素剂量、低血糖发生率、慢性并发症和β细胞功能状态也有一定影响(下表)。

伴低血糖症的主要遗传性代谢性疾病

伴低血糖症的主要遗传性代谢性疾病

粗制的动物胰岛素可以引起严重的局部脓肿、局部或全身性过敏反应。20世纪20年代,皮肤反应和胰岛素抵抗的报道很多,其原因是胰岛素制剂中含有较多的胰岛素原、胰岛素、胰岛素中间产物、非交换性胰岛素二聚体(nonconvertible insulin dimers)、精氨酰胰岛素(arginyl insulin)、乙基胰岛素(ethyl insulin)、脱酰胺胰岛素(deamidated insulin)、单脱酰胺胰岛素(monodesamido insulin)及非胰岛素肽类物质,引起机体产生抗胰岛素抗体,其中非胰岛素肽类物质的抗原性起了关键作用;虽然这些不良反应已经成为历史,但对理解胰岛素的免疫反应有重要意义。

半人工合成的猪胰岛素仍具有较强的免疫源性,抗胰岛素抗体的发生率高,抗体属于IgG类免疫球蛋白,而基因重组的人胰岛素很少出现这种情况。在浓缩的溶液中,胰岛素具有自发形成二聚体和六聚体的特性,而胰岛素类似物能降低胰岛素的聚合性。当聚合物(如鱼精蛋白)或锌离子被抗原呈递细胞摄取后,亦可诱发免疫反应。

胰岛素自身抗体对血糖和胰岛素的影响和磺脲类药物类似,自身抗体阳性,游离C肽降低(血总C肽可能正常),因为胰岛素自身抗体和胰岛素原及C肽有部分交叉反应。胰岛素受体的自身兴奋抗体可导致低血糖症。血糖和C肽低,但胰岛素增高,这是由于受体结合抗体阻止了对胰岛素的清除,而抗体又刺激β细胞分泌胰岛素。

胰岛素分泌紊乱的主要表现是当血浆葡萄糖浓度低至正常生理范围以下时,胰岛素浓度不相应降低,血胰岛素水平绝对或相对增高。如患者空腹血糖低于2.5mmol/L(45mg/dl),血浆胰岛素浓度仍大于36pmol/L(6μU/ml)就可诊断内源性高胰岛素血症。原发性β细胞功能紊乱(如胰岛素瘤)时,血浆C肽浓度多增高,超过0.2nmol/L(0.6ng/ml),胰岛素原也升高(>5pmol/L),而外源性高胰岛素血症时,则C肽降低。一般可通过监测血、尿磺脲类药物浓度和血浆胰岛素原水平来鉴别原发性β细胞功能紊乱与磺脲类药物所致的血胰岛素升高,但磺脲类药物也可引起血浆胰岛素原水平升高。

胰岛素/胰岛素抗体复合物不被沉淀,因而难以用标准的免疫沉淀法或免疫凝集法测定,RLB分析成为主要的测定方法,如果与过滤板分离(filter plate separation)胰岛素/胰岛素抗体复合物结合起来,可明显提高测定效率。

胰岛素受体抗体导致低血糖症

胰岛素受体抗体较胰岛素抗体引起的自身免疫性低血糖症更常见,B型胰岛素抵抗综合征(type B insulin resistance syndrome)的特点是严重高血糖症伴黑棘皮病(acanthosis nigricans),血清存在抗胰岛素受体抗体,但同时亦导致低血糖症。

B型胰岛素抵抗综合征的黑棘皮病(后颈部与会阴部) B型胰岛素抵抗综合征的黑棘皮病(后颈部与会阴部)

B型胰岛素抵抗综合征的黑棘皮病(后颈部与会阴部)

胰岛素抵抗综合征可分为A型和B型两种。A型胰岛素抵抗综合征的特点是胰岛素受体突变,而B型胰岛素抵抗综合征以胰岛素受体抗体为特征,有时伴有其他自身免疫性疾病(如ANCA相关性肾小球肾炎,ANCA-associated glomerulonephritis),血糖明显升高且与低血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病并存。

胰岛素受体抗体为一种IgG球蛋白,与胰岛素结合后产生两种不同的代谢效应。当处于抑制性效应时,因结合胰岛素的能力被阻滞而出现严重高血糖症;当表现为兴奋型效应时,因胰岛素样作用而导致低血糖症。同一种抗体表现出不同效应的原因在于抗体的含量。当滴度较低时,抗体呈现部分激动剂作用,引起低血糖症;而当滴度较高时,抗体表达抑制剂作用,导致高血糖症。

胰岛素受体抗体导致的自身免疫性低血糖症是一种自身免疫性疾病,可与其他自身免疫疾病并存,如Grave病、系统性红斑狼疮(SLE)和黑棘皮病,并可在患者血中检出其他自身抗体[如甲状腺受体抗体(TRAb)和抗核抗体(ANA)等]。偶可为多发性内分泌腺自身免疫综合征(APS)的表现之一,甚至可伴有妊娠剧吐综合征。一些药物也可使体内产生胰岛素自身抗体,如异胭肼以及抗甲亢药物甲巯咪唑(他巴唑)和卡比马唑(甲亢平)等,产生低血糖症。还有一些含巯基的药物如谷胱甘肽、α-硫丙酰甘氨酸、卡托普利和青霉胺等也可引起AIH,其原因是巯基可与胰岛素的双硫A键相互作用,使内源性胰岛素发生变构,触发免疫反应而产生胰岛素自身抗体。胰岛素抗体结合了大量胰岛素,形成了无生物活性的复合物,并使胰岛素降解减少,当大量胰岛素与抗体解离时,则引起血糖急剧下降,产生低血糖症。胰岛素治疗也可促使机体产生胰岛素自身抗体,从而导致空腹或延迟性餐后低血糖症以及相对的高胰岛素血症。

如为外源性胰岛素或含巯基药物等引起,在停用药物后可于数月内恢复正常,自身抗体滴度逐渐下降,低血糖症停止发作,但再次使用又可诱发本征。本征的临床表现可酷似胰岛素瘤,确诊有赖于胰岛素抗体和胰岛素受体抗体测定。

多数病例在反复低血糖发作6个月后自行缓解,严重患者需要行血浆置换(plasmapheresis)治疗,当内源性胰岛素从自身抗体复合物(单克隆或多克隆胰岛素结合型抗体)中释放出来后,则发生餐后低血糖症或夜间低血糖症。有时低血糖发作是由于抗等位基因型抗体(antiidiotypic antibodies)所致,因为这种胰岛素抗体具有胰岛素激动剂作用。糖皮质激素和一些免疫抑制剂有助于控制急性低血糖症状。Dozio等用血浆置换加糖皮质激素治疗收到较好效果,可迅速降低胰岛素抗体浓度,改善胰岛素的生物分布,减轻低血糖症状,促进病情恢复。

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内容拓展

    肝源性低血糖症

    肝源性低血糖症系指由于肝脏病变所致的低血糖症,可分为3类:①肝实质细胞大量破坏,肝糖原贮存和糖异生能力显著下降,引起空腹性低血糖[低血糖症]

    非胰岛β细胞肿瘤引起低血糖症

    非β细胞肿瘤导致的低血糖症(non-islet cell tumor-induced hypoglycemia,NICTH)属于旁癌内分泌综合征(paraneoplastic endocrine[低血糖症]

    2型糖尿病(T2DM)合并低血糖症

    2型糖尿病(T2DM)患者因注射胰岛素产生低血糖症时,胰高血糖素分泌仅是减少而不是缺乏。低血糖症早期因胰高血糖素分泌减少,导致血糖升[低血糖症]

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    无知觉低血糖症与脑损害形成恶性循环有研究指出,白天血糖值平均控制在5mmol/L(90mg/dl),血糖低于3mmol/L(54mg/dl)的时间占白昼时间的10[低血糖症]

    糖尿病并发低血糖症的病因和分类

    低血糖症是糖尿病治疗中最常见的问题,也是糖尿病治疗不当的并发症之一,低血糖的潜在危害使得糖尿病的治疗变得较为困难,需尽量予以避[低血糖症]

    低血糖的治疗和预防

    尽快纠正低血糖症并预防再次发作在低血糖发作至血糖完全恢复正常的一段时间内,患者是否遗留脑损害后遗症主要与昏迷时间和低血糖的[低血糖症]

    低血糖症的病因鉴别

    低血糖症的临床表现无特异性,引起个体低血糖症的血糖阈值差异较大,而且长期的慢性低血糖症可无自觉症状,甚至血糖可持续低于2.8mmol/[低血糖症]

    低血糖的辅助检查与诊断依据

    根据Whipple三联症确立低血糖症诊断Whipple三联症包括:①空腹和运动促使低血糖症发作并出现低血糖症状;②发作时,血浆葡萄糖低于2.8m[低血糖症]

    低血糖的病理生理与临床表现

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    低血糖的病因分类

    低血糖(low blood sugar)是指血糖低于正常的一种状态。正常成人的空腹静脉血浆葡萄糖(简称血糖)浓度为4~6mmol/L(72~108mg/dl),平均5.0mmol[低血糖症]

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