嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的特殊症状表现与并发症

过量儿茶酚胺引起心血管事件

心肌病和急性心肌梗死

儿茶酚胺性心肌病(catecholamine-induced cardiomyopathy)的发病机制是由于高浓度儿茶酚胺长期作用于心肌,引起炎性侵袭、灶性坏死、变性与心肌纤维化;儿茶酚胺使心肌耗氧增加并引起冠状动脉痉挛,有时酷似心肌梗死,甚至有心肌梗死样心电图异常。长期的高儿茶酚胺血症直接损害心肌细胞,导致儿茶酚胺性心肌病,一般可分为以心腔扩大为特征的扩张型心肌病和以心肌肥厚为主的肥厚型心肌病两种,但早期都是可逆的,切除嗜铬细胞瘤后数月至数年后可恢复正常。组织病理形态上可见心肌细胞变性、坏死和纤维化,残留的心肌细胞呈代偿性增生、肥大,心室壁增厚、心肌收缩力下降,直至出现充血性心衰。在高浓度儿茶酚胺的刺激下,心肌细胞的G蛋白α亚型表达明显增多,Gs-腺苷环化酶信号扩增,加重心肌病变。瘤细胞还分泌大量VIP、ANP、PACAP和AM等肽类激素,这些激素对心肌也有毒性作用。

患者出现自发性胸痛、心绞痛甚至急性心肌梗死,心电图的改变与一般的缺血性急性心肌梗死相同。可伴多种心律失常,如窦性心动过速、窦性心动过缓、室上性心动过速、室性期前收缩、左右束支传导阻滞。也可有充血性或肥厚型心肌病和充血性心力衰竭。由于肺毛细血管内皮损害,肺动脉压力增加及细胞内液渗出,常引起非心源性肺水肿。偶尔,急性心肌梗死也可被诊断用的激发试验所诱发,应予高度注意。

急腹症

儿茶酚胺抑制内脏平滑肌的收缩,使肠蠕动减弱,引起腹胀、腹痛、便秘,甚至结肠扩张;有时还可有恶心、呕吐。儿茶酚胺引起胃肠壁血管增殖性及闭塞性动脉内膜炎,以致发生肠梗死、溃疡出血、穿孔等,此时有剧烈腹痛、休克、出血等急腹症表现。儿茶酚胺使胆囊收缩减弱,Oddi括约肌张力增高,引起胆汁潴留。分泌的VIP过多可导致严重腹泻和水、电解质平衡紊乱。约15%嗜铬细胞瘤的患者可扪及腹部肿块,扪诊时可诱发高血压发作,如瘤体内出现出血和坏死,相应部位可出现剧痛或压痛。

肾损伤

长期持续性高血压使肾血管受损,引起蛋白尿,甚至肾衰。如嗜铬细胞瘤位于膀胱壁,则表现为排尿期或排尿后高血压危象发作,一半以上的患者有无痛性血尿。这类肿瘤的症状往往较其他部位的嗜铬细胞瘤出现得早,但儿茶酚胺增加的生化依据则不足,诊断较为困难,膀胱镜检查可发现肿瘤,但未用肾上腺能阻滞剂时禁止活检,以免引起致死性高血压危象发作。

充分认识特殊类型嗜铬细胞瘤

肾上腺外嗜铬细胞瘤

常位于腹部/颈动脉体/颈静脉窦/髂窝。肾上腺外嗜铬细胞瘤在体查时可能发现肿块。颈动脉体和颈静脉窦等处的嗜铬细胞瘤可因挤压、创伤或手术而发生高血压危象。MEN-2患者常在出现甲状腺髓样癌(MTC)后合并嗜铬细胞瘤/副神经节瘤,常为双侧性,但典型的心动过速、多汗和头痛仅见于部分患者,血浆或尿甲氧肾上腺素(metanephrine)是诊断的较优指标,CT/MRI的特异性为50%~90%,功能影像检查(核素扫描)更有助于明确诊断,其中以18F-多巴胺(18F-fluorodopamine)-PET最为可靠。大约24%的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤伴有遗传综合征,如神经纤维瘤病1型、von Hippel-Lindau综合征、家族性副神经节瘤和MEN-2等。

嗜铬细胞瘤引起的旁癌综合征

嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和去甲肾上腺素外,还能合成和分泌许多生物活性物质,如CRH、ACTH、GHRH、CGRP、PTHrP、ANP、VIP、NPY、生长抑素、红细胞生成素、肾上腺髓质素(AM)和α-MSH等。一般这些物质在局部被迅速灭活,不引起临床症状;但在特殊情况下可引起相应的异源性激素分泌综合征,如PTHrP分泌引起的高钙血症,红细胞生成素分泌增多导致的红细胞增多症,CRH/ACTH分泌造成的Cushing综合征等。

肾上腺髓质增生

肾上腺髓质增生综合征(adrenal medullary hyperplasia syndrome)少见。早在1933年,Rowntree 和Ball就提出了肾上腺髓质增生的推测,但很长一段时间未被人们接受。1961年,吴阶平教授发现临床酷似嗜铬细胞瘤,术后病理检查显示髓质增生的病例。此后渐被世人接受。单侧或双侧肾上腺髓质弥漫性和(或)结节样增生深入腺体尾部和两翼,细胞有或无多形改变,髓质重量增加,髓质与皮质之比增高。临床表现为发作性或阵发性高血压,患者伴有心悸、胸痛、焦虑、出汗,发作时血儿茶酚胺、血糖和24小时尿VMA升高。腹部B超检查肾上腺形态正常,偶有腺体体积增大,无肿瘤影像。腹部CT可见双侧或单侧肾上腺边界平直,腺体呈弥漫性等密度增厚增宽,有时出现等密度小结,直径多在0.5cm左右,无肿瘤影像。

肾上腺髓质双侧或单侧增生在影像学上常无阳性发现,但实验室检查与药理试验的结果与散发性嗜铬细胞瘤相似。如临床表现较典型,但反复的定位诊断失败,此时只要有实验室检查与药理试验结果的支持,并排除了肾上腺外副神经节瘤可能,可诊断为肾上腺髓质增生。

儿童嗜铬细胞瘤

儿童患者由于其感知能力较差,主诉常不典型,且就诊时血压测定非常规项目,高血压难以发现。笔者诊断的17岁患儿主诉为多汗消瘦半年,自汗、盗汗活动后加剧,偶有运动后心悸,无头痛,轻度贫血,多方就医后诊断为结核感染,难以定位,住院治疗时才测血压发现高血压,肾上腺CT示双肾上腺肿块,右侧巨大;尿VMA显著增高。儿童患者可有家族发病倾向,病情发展较快,可似急进性高血压或高血压脑病表现。短期内可出现眼底病变,多为Ⅲ、Ⅳ度,并可有出血、乳头水肿、视神经病变、视神经萎缩,以致失明。另外,尚可发生氮质血症或尿毒症、心力衰竭、高血压脑病。儿童嗜铬细胞瘤发生危象常以高血压脑病为主要表现,诸如剧烈头痛,视力减退,明显消瘦。儿童散发性嗜铬细胞瘤的特点是:①男性多发;②多数患者的临床表现不典型,发作时常伴恶心和呕吐,部分有皮肤Cafe-au-lait斑;③约半数的尿VMA阳性,但尿肾上腺素和去甲肾上腺素升高仅占1/4;④高分辨B超、CT和131IMIBG扫描的阳性率分别为89%、95%和84%;⑤双侧嗜铬细胞瘤较成人多见,肾上腺外嗜铬细胞瘤/副神经节瘤占16%,良性和恶性嗜铬细胞瘤的鉴别十分困难,而且在一定条件下,小的良性嗜铬细胞瘤可能“转变”为巨大的恶性嗜铬细胞瘤。

遗传性嗜铬细胞瘤

除一般的嗜铬细胞瘤外,合并嗜铬细胞瘤的先天性综合征有:①VHL基因胚系突变引起的von Hippel-Lindau综合征1型有时可伴发嗜铬细胞瘤;②家族性嗜铬细胞瘤;③大部分Ⅰ型多发性神经纤维瘤病伴嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤为散发性,但近10%或更多与家族性疾病如多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN-2A或MEN-2B)、von Hippel-Lindau(VHL)病或NF-1有关。NF-1患者同时患嗜铬细胞瘤的概率较低,但高血压的NF-1患者患嗜铬细胞瘤的概率为50%。大部分NF-1伴嗜铬细胞瘤单发,偶尔伴有胃肠道神经节神经纤维瘤(ganglioneuromatosis);④在MEN-2综合征中,嗜铬细胞瘤很少发生在甲状腺髓样癌之前。

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