特殊嗜铬细胞瘤的治疗

非手术期高血压危象处理

嗜铬细胞瘤高血压危象发作时应进行紧急治疗;取半卧位,立即建立静脉通道,迅速静脉注射酚妥拉明,首剂用1mg,然后每5分钟静脉注射2~5mg,直到血压控制,再静滴酚妥拉明以维持血压;也可在注射首剂酚妥拉明后持续静脉滴注以控制血压,必要时可加用硝普钠静滴;如用酚妥拉明后心率加快,可静脉注射1~2mg普萘洛尔控制;用肾上腺能阻滞剂的同时应注意补充血容量,以免发生低血压休克。高血压危象一旦被控制后,即应改为口服α受体阻滞剂直到手术前。

重症嗜铬细胞瘤患者的护理包括生活护理、营养护理、心理护理和围术期的护理。 嗜铬细胞瘤合并心衰、脑血管意外等时,应在ICU病房进行抢救。嗜铬细胞瘤合并妊娠时,母亲和胎儿的死亡率很高,尤其在误诊为妊娠高血压,未予及时处理时,常对母亲和胎儿造成极大威胁。高血压危象时应组成由内分泌医师、妇产科医师和专科护理人员参加的治疗与护理小组、监测病情变化。护理的核心任务是严密观察病情变化,并使药物治疗方案能及时有计划地执行。监护的重点是血压变化、心血管功能和胎儿的变化等。

手术前常用酚妥拉明、哌唑嗪、普萘洛尔等药物,用药期间需注意药物的反应和副作用。术前不用阿托品,以免诱发心动过速。扩充血容量是一项十分重要的措施,在控制血压的前提下补充血容量可使术中血压下降减缓,术后血压恢复快而稳定。术前1日常输血、右旋糖酐及生理盐水等,在输液过程中要特别注意输血及输液反应的发生。

术后在麻醉未清醒前,应去枕平卧,头偏向一侧,保持呼吸道通畅,防止呕吐物阻塞呼吸道。清醒后,根据医嘱给予饮食,变更体位,鼓励患者咳嗽及作深呼吸,防止并发症的发生。

复发性或恶性嗜铬细胞瘤处理

临床上恶性嗜铬细胞瘤较为少见,在原发性肾上腺嗜铬细胞瘤中约占13%~29%,在肾上腺外嗜铬细胞瘤中比例高达43%,由于缺乏可靠的组织形态学依据,恶性嗜铬细胞瘤的早期诊断比较困难,目前唯一的标准为非嗜铬细胞瘤区域组织侵犯和恶性转移灶的出现,而此时肿瘤一般已发展至晚期,预后不佳。恶性嗜铬细胞瘤的生存率与肿瘤转移灶的部位有关。生存期短者(<5年)一般均出现肝脏及肺脏的转移,而生存期较长者一般可能存在骨转移。总的5年生存率为34%~60%。平均5年生存率仅为40%。恶性嗜铬细胞瘤手术后复发常在术后10年内,平均复发时间为7.8年,以腹膜后多见,常伴有骨、肺或肝转移。

手术治疗

早期手术切除恶性病灶是治疗大部分恶性嗜铬细胞瘤的有效方法,也是根治的唯一途径。虽然术前判断良恶性质较困难,但仍有某些临床依据可对其恶性倾向作出初步估计。一般认为,恶性嗜铬细胞瘤体积明显大于良性,且易浸润邻近血管;恶性嗜铬细胞瘤血中去甲肾上腺素、多巴胺及嗜铬素-A的含量明显高于良性。术前判断对术式选择、术中处理有指导意义。术中如探查到瘤体巨大、有包囊和周围浸润时应考虑其恶性倾向,原则上应切除可见肿瘤组织、周围软组织和局部淋巴结,并行邻近组织探查以去除所有可能存在的残留病灶,防止因术后复发或转移使患者失去手术根治的机会。对于已经发生转移的恶性嗜铬细胞瘤,应切除原发灶和转移灶,但此时往往已无法手术根治,可在术后辅以姑息性治疗。恶性嗜铬细胞瘤临床表现复杂,某些术前和术中均呈良性表现的肿瘤术后亦可发生转移,此类转移比例可高达8%~9%;所以对于良性嗜铬细胞瘤术后也应长期随访。

腹腔镜肾上腺切除的绝对禁忌证为周围组织或肾上腺包囊静脉受到恶性病灶的侵犯。对于嗜铬细胞瘤早期、局部无浸润或转移表现,虽然有恶性可能,但腹腔镜手术仍是可选的治疗方式。目前尚无腹腔镜手术造成腹膜内复发或腹腔镜鞘管造成肿瘤播散的临床报道,但术中一旦发现有邻近组织浸润或转移表现,应立即转为开放性手术,以尽可能清除病灶。

放射核素治疗

放射性核素治疗是一种姑息性治疗方法,适用于无法手术或已形成复发转移病灶的恶性嗜铬细胞瘤;对于术后高血压而考虑有残留病灶存在时,也可使用放射性核素治疗缓解儿茶酚胺过度分泌。放射性核素治疗无法达到根治,其治疗效果可以用肿瘤体积变化和血生化水平的改变来表示:完全效应——肿瘤消失,血生化水平恢复正常;部分效应——肿瘤缩小≥50%,血生化水平减少≥50%;微效应;无效应。

1、131I-MIBG

通过儿茶酚胺结节内摄取方发挥治疗作用,最常用的是131I-MIBG。大剂量的131I-MIBG可以长期滞留在嗜铬细胞瘤中,通过释放其所含的放射性碘破坏肿瘤组织,一般剂量为3700~9250MBq(100~250mCi),但其疗效发生缓慢,效果也不十分确切。朱瑞森等报道用131I-MIBG治疗58例恶性嗜铬细胞瘤,每月静滴131I-MIBG 2590~3700MBq/次,共6个月,此后每隔2~3个月继续治疗1~3次。结果发现,肿瘤体积<8ml(11例)者,每克肿瘤组织吸收剂量>1000cGy,治疗后肿瘤均消失;肿瘤体积在8~20ml之间(21例),仅见36%(8例)肿瘤缩小,76%患者尿儿茶酚胺浓度下降;而肿瘤>20ml(26例)时,30%肿瘤增大,20%死亡,余下50%症状有所改善。这说明131I-MIBG只对较小的恶性嗜铬细胞瘤有效,肿瘤较大者要达治疗剂量1000cGy/g肿瘤组织很困难,只能控制症状而不能使肿瘤彻底治愈。131I-MIBG可用于手术后消除残余肿瘤组织和预防转移。131I-MIBG治疗效果往往是暂时的,Sissob等报道,治疗中能达完全效应的比例很小,2年内几乎均有复发或转移。131I-MIBG的主要副作用是骨髓抑制,其与药物剂量并无明显关系。使用方法:首先测定每克组织对131I-MIBG的摄取率和有效半减期。应SPECT、CT或B超估算肿瘤的大小,用以计算肿瘤的吸收剂量。一般要求每疗程给予200Gy(20 000rad)。给治疗剂量的前3天,开始服用卢戈溶液,每天3次,每次10滴,持续至治疗后4周。目前主张第1次给药采用静脉3700~7400MBq (100~200mCi)131I-MIBG,并在60~90分钟内滴注完毕,注入后应密切观察患者的心率和血压,并进行ECG监护。利舍平可使肿瘤对131I-MIBG的摄取量减少80%~95%,因此在治疗前应停用,使用可卡因也有类似情况,而普萘洛尔及其他抗高血压药物均无影响。

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NET)用131IMIBG治疗的放射活度为5.5GBq (NET)~7.0GBq(嗜铬细胞瘤);一般给予3个疗程,每疗程间隔10~12周。该法对骨髓的抑制毒性低,给予总放射活度15GBq的不良反应微弱。131I-MIBG治疗的步骤是:①切除原发灶和转移灶,必要时用射频切除(radiofrequency ablation)或肝动脉栓塞治疗;②有症状者应用奥曲肽治疗;③不适合用射频切除治疗的患者可用131I-MIBG治疗;④对上述治疗无反应者宜用生物治疗(如α干扰素)。

2、核素-生长抑素类似物

恶性嗜铬细胞瘤生长抑素的受体过度表达时,用放射性核素标记生长抑素的类似物奥曲肽可特异性结合于受体起到诊断和治疗作用。111In-奥曲肽对抑制激素释放和肿瘤增殖有较好的效果,副作用主要为骨髓抑制。

3、核素-细胞膜抗体

使用131I标记的细胞膜特异性抗体作放射性免疫治疗。

联合化疗

对于手术未能完全切除,或手术后复发并有局部组织浸润和远处转移的患者,应进行长期的药物治疗。首选方法仍是降压治疗,防止危象发作,可用α受体阻滞剂和甲基酪氨酸治疗;肿瘤对放疗不敏感,但有骨转移时可以考虑用放射治疗控制症状。联合化疗的效果较好,可用环磷酰胺(C)750mg/m2(第1天),长春新碱(V)1.4mg/m2(第1天),达卡巴嗪(D)600mg/m2(第1天和第2天)静脉注射,21~28天为1个疗程,一般3个疗程后,大部分患者肿瘤可缩小50%以上,尿儿茶酚胺及代谢产物排泄量也可减少50%。化疗过程中可出现高血压危象,白细胞减少,胃肠道反应及神经系统毒性。联合化疗配合放射性核素治疗可减少化疗药物剂量,缩短治疗时间并减少副作用。

介入治疗

肿瘤介入性治疗有一定疗效。冯耀良等报道1例经肾上腺动脉灌注化疗+栓塞治疗巨大肾上腺嗜铬细胞瘤,术后2个月CT发现肿瘤由栓塞前15.3cm× 14.2cm×10.1cm,缩小至13.5cm×12.1cm×10.0cm。还有学者报道,在CT引导下对恶性嗜铬细胞瘤行肿瘤内乙醇注射消融治疗,使嗜铬细胞瘤及其转移灶坏死、消失,取得良好效果。经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization,TAE)可用于巨大恶性嗜铬细胞瘤的辅助治疗,其在恶性嗜铬细胞瘤的治疗中的作用,一是术前充分栓塞肿瘤供血动脉能够使瘤体缺血坏死、包膜水肿,术中分离瘤体时明显减少儿茶酚胺的释放和出血,提高手术的安全性和根治切除率。二是用于术后复发或广泛转移无法再次手术患者的姑息治疗。可有效缓解肿瘤压迫或转移造成的疼痛,提高患者的生活质量。

为提高TAE治疗恶性嗜铬细胞瘤的安全性和临床效果,应注意:①充分完善的术前准备、术中监测和术后处理极为重要。术中密切监视患者的反应和血压,及时处理高血压危象;术后应在严密监测下调整输液量和升降血压药物,并注意防止发生肺水肿和心力衰竭。②巨大嗜铬细胞瘤常为多支动脉供血,因此造影和栓塞时应避免遗漏以提高疗效,但也应防止误栓供应正常组织的动脉,必要时应使用微导管。③根据治疗目的选择合适的栓塞剂,术前栓塞可使用明胶海绵颗粒,姑息性栓塞应以PVA微粒、碘油或无水乙醇等末梢型永久栓塞剂为主,以巩固疗效。④对于病情较重、肿瘤较大或术中血压控制较差者,可采用分阶段栓塞治疗。这是因为肿瘤较大时,完全栓塞后肿瘤坏死明显,可使儿茶酚胺类激素突然变化,加大高血压危象的发生率,而且也易导致严重的发热和疼痛等栓塞后综合征。⑤术后应密切观测血压,因为栓塞后肿瘤发生坏死在TAE术后1~2周内达到高峰,可使儿茶酚胺类激素明显减少,从而引起低血压。

氩氦刀

氩氦刀是将超声或CT、经皮穿刺介入治疗及现代冷冻技术三者结合使用的治疗方法,是一种安全、有效的姑息疗法,氩氦刀治疗是在超声和CT透视下进行,可以观察到进针的路线、冷冻时冰球的大小、冰球与周围组织的关系;能有效避开周围重要器官和大的血管,所以术后并发症少。氩氦刀治疗与开放性手术的术前准备原则与方法基本一样。术前要完成肾上腺CT增强扫描,充分了解CT影像资料中显示的肿瘤及周围组织结构的三维立体解剖关系,初步确定进针部位、拟进针方向、深度及冷冻范围。氩氦刀治疗恶性嗜铬细胞瘤与外科手术、放疗、化疗相比较有以下优点:①不用全麻,一般采用局部麻醉,对患者影响小;②不用开腹,创面仅1个或几个穿刺点,愈合快;③操作简单,仅是CT或超声引导下的穿刺治疗;④副作用少,术中血压波动较小,无术后低血压,出血或肾功能减退等并发症;⑤无毒副作用,它是一个物理治疗,不会出现骨髓抑制等放化疗反应;⑥疗效确切,在冷冻范围内的组织均呈现坏死状态。如果肿瘤较大,可选用多刀组合冷冻方案。设计原则要求冷冻所形成的冰球应尽可能将肿瘤组织包容其内。

射频/冷冻消融与γ-刀治疗

也可用于姑息疗法。

妊娠合并嗜铬细胞瘤处理

妊娠妇女可合并嗜铬细胞瘤,妊娠对嗜铬细胞瘤的病情有明显影响,分娩、常规麻醉或阿片制剂可诱发高血压危象;妊娠子宫仰卧位压迫肿瘤易导致高血压卒中。死亡的主要原因为高血压危象、脑血管意外和肺水肿。如果在妊娠期间直至分娩前未能得到诊断和治疗,则孕妇和胎儿的死亡率均很高;但一旦确诊并进行正确的治疗后,两者死亡率均明显降低。

降压治疗

明确诊断后,必须立即使用α-肾上腺素能受体阻断剂(对妊娠的安全性未明)治疗,高血压的治疗包括α受体阻滞剂(如酚妥拉明,剂量10~30mg,每天2~4次)。如并发严重的心动过速,应加用β-肾上腺素能受体阻断剂,但要严密观察后者对胎儿的影响。酚苄明能透过胎盘,应慎用,必要时改用钙通道阻滞剂控制高血压。在妊娠晚期,如果胎儿已足月,可在肿瘤切除后行剖腹取胎术;如果胎儿未发育成熟,可在用肾上腺能阻滞剂的同时,密切观察病情变化,直到胎儿发育成熟至能存活再行手术。但如果临床表现恶化应立即手术。

手术治疗

控制血压后行外科手术治疗的推荐时间为孕23周前,24周后则建议将手术推迟至胎儿成熟,再与剖宫产一起完成嗜铬细胞瘤切除术或产后再行手术。手术前至少3天开始给予足够的α受体阻滞剂,手术中选用不引起血压增高的麻醉剂。硫酸镁的降压效果理想,对胎儿无明确不良作用,可作为高血压危象的首选药物。

分娩方式

尽量避免经阴道分娩,因可诱发高血压危象。

慎用华法林和糖皮质类固醇激素

华法林可能是妊娠早期的骨骼发育畸形(鼻发育不良和斑点状软骨发育不良)及妊娠中晚期的中枢神经系统发育异常(视神经萎缩、小头畸形、精神发育迟滞、痉挛和肌张力减退)的致病原因。华法林诱发妊娠早期畸形与胚胎病(embryopathy)的发病率呈药物剂量依赖性,每天剂量≤5mg可降低胚胎疾病的发病风险。因此,妊娠妇女应尽量避免应用华法林一类的抗凝药物,如果必须使用,亦应减少剂量。

溶血-肝酶升高-血小板减少(hemolysis-elevated liver enzymes-low platelets syndrome,HELLP)综合征属于重症型先兆子痫的并发症,一般需要用糖皮质类固醇激素(地塞米松)治疗才能控制病情。

儿童嗜铬细胞瘤和多发性内分泌腺肿瘤并嗜铬细胞瘤处理

儿童嗜铬细胞瘤诊断困难,患儿的血压波动不易被发现。急性起病者较多,诱因不明,血压持续性增高,有的表现为高血压脑病、视物模糊,病情凶险。其诊断和治疗方法与成人嗜铬细胞瘤相同,一旦确诊即开始用α受体阻滞剂治疗,但儿童嗜铬细胞瘤患者控制高血压所需α受体阻滞剂用量大,有时达成人用量。肿瘤多为双侧性、多发性,复发及恶性的可能性大,预后较差,术后必须长期随访。

如果术前已诊断为多发性内分泌腺肿瘤(MEN),应首先切除嗜铬细胞瘤,以防止在切除其他肿瘤时出现血压的剧烈波动而导致心脑血管意外。对首次就诊时发现的家族性嗜铬细胞瘤,肿瘤切除术后应定期随访,注意对侧肾上腺的形态变化。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤患者手术后,先做生化检查,必要时做影像学检查,观察是否有家族性发病。MEN-2型往往首先发生甲状腺髓样癌,如为易感者,可在出现症状前切除甲状腺,并随访有无嗜铬细胞瘤。(廖岚 廖二元)

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