抗利尿激素不适当分泌综合征(SIADH)的病因与发病机制

抗利尿激素(arginine vasopressin,AVP;antidiuretic hormone,ADH)不适当分泌综合征(syndrome of inappropriate AVP secretion,SIADH)又称Schwartz-Bartter综合征,是由于AVP过量分泌导致体内水分潴留、稀释性低钠血症、尿钠与尿渗透压升高的临床综合征。SIADH的起病隐匿,多继发于呼吸系统疾病、肿瘤、炎症、药物应用或外科手术。

机体排泄过多水的能力取决于肾功能、肾血流灌注和AVP分泌的抑制因素。在低血容量状态下AVP适当分泌,而此时的血容量降低可能明显或不明显,当血容量的维持建立在损失血浆渗透压基础上(或维持血容量以降低血渗透压为代价)时,正常血容量或高血容量状态下的AVP分泌即为“不适当”。胃肠炎所致的失水为低血容量性,引起AVP分泌是适当的,而脑损伤、疼痛、应激和药物引起的AVP分泌则是“不适当”的。例如,发生低钠血症的原因可能是适当抗利尿激素分泌(appropriate antidiuretic hormone secretion,SAADH)抑或不适当抗利尿激素分泌(inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH),但临床上以SAADH更常见。

除罕见的AVP受体活化性突变引起自主性AVP分泌和少数SIADH始终无明确病因(特发性)外,绝大多数SIADH患者均有导致SIADH的明确病因。一般可将SIADH的病因分为两类,一是主要通过AVP分泌过多引起的SIADH(一般病情较重),二是主要通过渗量感受器、牵张感受器和容量感受器、压力感受器调节引起的SIADH(一般病情较轻)。但是,不少患者可能同时兼有两种原因。

肿瘤引起SIADH

多种肿瘤可异源性分泌AVP,以小细胞型肺癌、原发性脑肿瘤、血液系统恶性肿瘤、胸腔内非肺部癌肿、皮肤肿瘤、胃肠道癌肿、妇科癌肿、乳腺癌、前列腺癌及各种肉瘤相对多见。胸腺神经母细胞瘤、腹膜乳头状癌、淋巴瘤相关性噬血细胞综合征、非小细胞型肺癌伴多发性旁癌综合征(multiple paraneoplastic syndrome)也可引起SIADH。

肺组织内散在分布着特殊类型的神经-内分泌细胞,它们起源于胚胎期前肠膨出部的外胚层,与肠道上皮的嗜银细胞(kutchitsky 细胞,K细胞)相似。临床上,起源于该细胞的肿瘤具有胺前体摄取和脱羧基化作用,常引起皮质醇增多症、肥大性关节病、AVP分泌过多症、成年男性乳腺增生等。小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)包括燕麦细胞型、中间细胞型和复合燕麦细胞型3种。癌细胞类似于淋巴细胞,胞质含神经内分泌颗粒,可分泌AVP、5-羟色胺、儿茶酚胺、组胺、激肽、ACTH、PTH、PTHrP、降钙素、胰岛素原样物质、生长激素释放激素(GRH)、血管活性多肽(VIP)等,引起类癌综合征(carcinoid syndrome)。SCLC易于侵犯血管和早期转移到肺门和纵隔淋巴结,生长快,远处转移早,因此在初次确诊时,60%~88%的患者已有脑、肝、骨、肾上腺转移。SCLC细胞在支气管镜活检时极易受挤压而变形,但对放疗和化疗较敏感。SCLC引起的旁癌综合征有以下几种,部分患者因多尿症状明显而需要与SIADH鉴别。

  1. AVP不适当分泌综合征:发生率7%~12%。常表现为低钠血症和低渗透压血症,出现倦睡、易激动、定向障碍、癫痫样发作或昏迷。诊断依据为低钠血症、低渗透压血症和尿钠排出持续增加,水负荷试验显示摄入水量等于排出水量,尿渗透压增高,血肾素活性、肾功能、甲状腺功能和肾上腺皮质功能正常。
  2. 异位CRH/ACTH综合征:约70%的患者血ACTH增高,但文献报告有异位CRH/ACTH综合征者仅1%~3%,Cushing综合征表现(如色素沉着、水肿、肌萎缩、低钾血症、代谢性碱中毒、高血糖或高血压等)多不典型,向心性肥胖和紫纹罕见。
  3. 神经-肌肉综合征:为非转移性神经肌肉病变,可发生于肺癌出现前数月甚至数年。常见多发性周围神经病、重症肌无力、肌病和小脑变性等。肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)多见于SCLC,与神经末梢乙酰胆碱释放缺陷有关。临床上表现为随意肌肌力减退,早期侵犯骨盆带肌群及下肢近端肌群;反复运动后肌力可暂时改善。70%以上的病例对新斯的明试验反应欠佳;肌电图低频反复刺激显示动作电位波幅递减,而高频刺激时引起暂时性波幅增高,根据该特点可与其他肌病区别。
  4. 高钙血症:肿瘤细胞分泌甲状旁腺素相关肽(PTHrP),可激活破骨细胞活性和前列腺素E2,引起高钙血症。轻症者表现为口渴和多尿,重症者有恶心、呕吐、便秘、嗜睡和昏迷等。
  5. 促性腺激素分泌综合征:分泌促性腺激素者引起男性乳腺发育,常伴有肥大性肺性骨关节病。
  6. 类癌综合征:因5-羟色胺分泌过多引起类癌综合征,表现为哮鸣样支气管痉挛,皮肤潮红、水样腹泻、阵发性心动过速等。

颅内病变导致SIADH

颅内病变局部刺激引起AVP分泌过多,引起的SIADH病情均较轻。病因一般可分为以下3类。

  1. 脑外伤与颅内手术:可直接兴奋下丘脑-神经垂体轴,引起AVP过度释放。儿童患者发生SIADH的主要病因是颅内疾病或外伤。
  2. 脑肿瘤:肿瘤造成脑损害,引起AVP渗透压调节机制紊乱,虽然渗透压值已降低,但仍有AVP释放;多数肿瘤致SIADH经手术、放疗或化疗后病情可缓解。Berghmans等对106名恶性肿瘤患者的低钠血症进行分析,发现由SIADH引起者约占1/3。
  3. 颅内非肿瘤性病变:主要见于颅内炎症,如结核性或化脓性脑膜炎、脑脓肿、脑炎、急性感染性多发神经炎。急性脑炎引起的SIADH常属暂时性SIADH。如下丘脑-神经垂体遭到破坏,可引起AVP漏出,或胸腔内容量感受器兴奋,使迷走神经不能正常地将神经冲动传导到中枢(肿瘤累及迷走神经或发生多发性神经炎)等情况下也可发生SIADH。血肿、蛛网膜下隙出血、脑血栓形成、脑萎缩、小头畸形、系统性红斑狼疮、中枢神经系统肉芽肿性血管炎及各种剧烈的精神刺激、剧痛、正压呼吸都可引起SIADH。

下丘脑-神经垂体通路病变(颅内出血、炎症或颅压升高)破坏下丘脑-神经垂体通路的细胞通透性,使AVP的释放不依赖于血浆渗透压的变化,AVP分泌过量。此外,δ氨基乙酰丙酸脱水酶缺陷性卟啉症(delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria)、急性特发性全自主神经功能异常(acute idiopathic pandysautonomia)患者的下丘脑同时受损时可引起SIADH。淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(lymphoma-associated hemophagocytic syndrome)患者血IL-1β 和INF-α显著升高,刺激AVP分泌,导致SIADH。SIADH还可伴有异位CRH/ACTH分泌综合征。

药物引起SIADH

应用各种抗精神病药物(如选择性血清素再摄取抑制剂或抗癫痫药)常引起低钠血症和SIADH。卡马西平、氯贝丁酯(安妥明)、氯磺丙脲、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀和氟西汀、舍曲林(瑟特灵,sertralin)、α-干扰素、长春碱、长春新碱、左旋苯丙酸氮芥、环磷酰胺、高剂量的塞替哌、全身麻醉药、巴比妥类、噻嗪类利尿剂、三环类抗抑郁药如氯米帕明(氯丙米嗪)、抗精神病药物、非甾体类抗炎药物、胺碘酮(乙胺碘肤酮)等都可引起SIADH。氯磺丙脲、卡马西平、氯贝丁酯可刺激AVP分泌。环磷酰胺等抗癌药也可刺激下丘脑释放AVP。淋巴瘤儿童在自体骨髓移植前进行骨髓化疗期间可发生SIADH。抗精神病药物诱导的神经阻滞剂恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)伴有下丘脑功能失常,导致AVP释放。血管紧张素转换酶抑制剂(如赖诺普利)可阻滞外周的血管紧张素-1(AT-1)向血管紧张素-2 (AT-2)转换,但在大脑中却没有这一作用;过多的AT-1进入脑组织并转换为AT-2,后者刺激渴感中枢,使AVP分泌增加,导致低钠血症。

渗量感受器/牵张感受器/压力感受器异常引起SIADH

肺部疾病

肺部疾病致SIADH的机制可能是:

  1. 胸内压增加、低氧血症和高碳酸血症引起肺小血管收缩,导致肺血管阻力增加,使肺静脉回心血量减少,兴奋左心房和颈静脉窦压力感受器,通过迷走反射刺激中枢,中枢“误判”为血容量减少而释放AVP;
  2. 低氧血症、高碳酸血症可通过外周化学感受器和压力感受器使AVP分泌;
  3. 感染的肺肉芽组织(如严重肺结核、结节病)可异位合成并释放AVP类物质。

慢性感染

Ohta等研究了4例SIADH导致的低钠血症患者,发现SIADH与炎症的关系密切。患者发热、血浆C反应蛋白(CRP)上升时血钠水平即下降,此时血浆IL-6与AVP亦上升。动物实验证实,静脉注射或脑室内注射IL-1β可升高血浆AVP、心房利钠肽(ANP)和ACTH,如预先静脉注射吲哚美辛(消炎痛),血浆ANP和ACTH则无此变化,静脉注射IL-1β可增加尿钠排泄。炎症时产生的IL-6可刺激AVP过量分泌,导致SIADH。此外,阿米巴性肝脓肿也可导致SIADH。

其他因素

引起SIADH的其他常见的原因有:

  1. 牵张感受器和容量感受器兴奋:严重中枢神经系统疾病和瘫痪状态时由于肢体运动减少,静脉回流障碍,左心房充盈不足,左心房内压力降低,导致牵张感受器兴奋,AVP释放引起肾脏对水的重吸收增强,产生水潴留与稀释性低钠血症。二尖瓣分离手术时,左心房压力迅速降低,影响容量感受器,促使AVP分泌。
  2. 压力感受器急性颈髓损伤:颈髓损伤患者常并发SIADH,其机制可能是自主神经功能调节障碍,有效血容量减低,经压力感受器的神经调节机制使AVP分泌增加,或颈椎颈髓损伤时视丘下部轻微损伤或受刺激使AVP分泌增加。
  3. 腹腔镜胆囊切除术和颈部手术可导致SIADH。
  4. 吸烟引起SIADH,随着年龄的增加,吸烟与SIADH的关系更为密切,但一般表现很轻微。
  5. 少数SIADH始终无明确病因(特发性),衰老、水负荷过多,低钠鼻饲可能是SIADH发病的危险因素。