家族性低血磷抗VD佝偻病/骨质软化症

低血磷性抗VD佝偻病/骨质软化症(hypophosphatemia and vitamin D resistant rickets/osteomalacia)是一综合征,分为家族性和继发性两类。FGF23突变引起的常染色体显性低磷血症性佝偻病(autosomal-dominant hypophosphatemic rickets,ADHR,OMIM 193100)较多见,已经查明的FGF23突变见下表,但家族性低血磷性佝偻病也有散发性病例报道,由于近端肾小管对磷酸盐的重吸收障碍而使大量磷从尿中丢失,从而导致血磷降低和骨矿化障碍而引起佝偻病或骨质软化。此类患者VDR无异常,所以严格说来,不属于1,25-(OH)2D不敏感综合征。但本病用常规剂量的VD治疗无效,而需补充磷和大剂量的VD治疗,提示本病对VD作用有部分抵抗。本病于1937年由Albright首先报告,在北美最常见。家族性低血磷性佝偻病是一种遗传性疾病;继发性低血磷性佝偻病则继发于其他疾病。

FGF23突变引起的ADHR

FGF23突变引起的ADHR

TC:Familial tumoral calcinosis(OMIM 211900),瘤样钙盐沉着症;ADHR:autosomal dominant hypophosphatemic ricket,常染色体显性低磷血症性佝偻病。

磷转运体突变导致低磷血症

有研究认为,此类患者Xp22.1上的PHEX(phosphate regulating gene on the X chromosome)存在缺陷,可能是导致此病的分子生物学基础,且与患者病情的严重程度有关。该病主要病变是近曲肾小管磷重吸收障碍和肠道磷吸收降低,使尿磷排出增多而血磷明显降低,使骨矿化障碍导致佝偻病的发生,同时引起骨外钙化。有关肾和肠丢失磷的机制尚不很清楚,但FGF23的基因突变可能是漏磷的主要基因。Boneh发现,患此症的小鼠染色体上Hyp(定位于X染色体短臂,Xp)位点出现基因突变,肾近曲小管刷状缘上钠-磷共转运体(Na-P cotransport,Na-P)及其mRNA明显减少,Hyp位点的基因表达产物可能调控Na-P基因表达。有学者认为,肾和肠的磷转运蛋白受同一基因控制,故当此基因突变时,就出现磷转运蛋白异常,最终导致肾近曲小管和肠的磷吸收障碍。

另有学者认为,肠道磷转运异常可导致肾脏1α-羟化酶活性降低而致1,25-(OH)2D生成减少,同时组织对1,25-(OH)2D抵抗也可能介入本病的发生。有两种小白鼠有与本病相似的低血磷性佝偻病,为研究本病的理想动物模型,其突变基因分别为HYP和GY。在患有本病患者X染色体上也发现有与前述小鼠基因相同的两个相应位点,名为HTP1 和HYP2。人和小鼠HYP基因位点定位于X染色体短臂的22.1-22.2区中(即Xp22.1-22.2),或侧翼标志(flanking marker)DXS257和DXS41之间。本病有男传男病例报告,与X性连遗传不符,因此有可能还存在隐性或显性常染色体遗传方式。

在FGF23分泌过程中,C末端179~180位氨基酸被裂解,如果FGF23的RXXR弗林蛋白酶(成对碱性氨基酸蛋白酶)样裂解结构域(RXXR furin-like cleavage domain)突变(如176RXXR179/S180、R176Q、R179W、R179Q等),FGF23不能被灭活(突变型FGF23对其裂解酶有抵抗),引起活性FGF23显著升高,导致低磷血症性佝偻病。突变也增强FGF23的稳定性与生物活性,从而导致高FGF23血症、磷利尿和骨矿化不良。此外,FGF受体亚型1、3和4突变使FGF23不能与受体结合,通过受体调节使血FGF23升高,亦可引起低磷血症。细胞外基质蛋白家族中的小分子整合素-结合配基N-连接的糖蛋白DMP1突变,骨细胞FGF23转录和合成增加。突变多局限于枯草杆菌蛋白酶转化酶(subtilisin-like proprotein convertase,SPC)的切割位点。SPC是许多多肽物质(如神经肽、肽类激素、生长因子、膜受体、凝血因子和血浆蛋白等)的共同裂解部位。

突变型磷转运体基因在骨骼、牙齿以及肾脏中表达导致低血磷抗VD佝偻病/骨质软化症。研究表明:

  1. 骨骼和牙齿的病变不能完全用低血磷症来解析。
  2. 长期观察治疗了20年的青少年和成年人的牙齿发育和矿化情况,发现在正常环境和血磷水平相似的条件下,男性患者的牙髓腔增大较女性明显,提示男性牙齿发育和矿化差,证明本病的基因突变在牙齿上也有表达。
  3. 男女成年人血磷和肾小管最大磷酸盐重吸收与肾小球滤过率之比值(即TmP/GFR)无任何差异,而骨骼病变则男性比女性明显,症状也严重。根据前述发现,有人提出本病中可能存在基因剂量和两种平行基因在患者中有平行性表达问题。
  4. 表皮痣综合征伴抗VD佝偻病的病因为皮肤病变产生磷利尿物质而使尿磷排泄增加。

遗传性者发病呈家族性发病,多在幼儿学步时被发现,但成人发病和散发性病例也有报告。男女均可患病,一般男性病情比女性严重。有些女性无临床表现,只有肾小管重吸收磷减少(突变基因携带者)。本病临床表现主要为骨骼与牙齿矿化不足和骨外钙化,可伴有神经性耳聋。

类骨质过多引起骨骼畸形/骨痛/牙矿化不良/骨外钙化

常见的骨骼畸形为膝内、外翻,头部形状异常。脊柱压缩或弯曲畸形;由于下肢畸形而使步态异常,与禁食血清磷水平有关。由于骨骼生长发育不良,故在青春期前患者常有身材矮,身高低于同龄正常儿童的平均身高5个百分点。一般认为,患X-性连锁显性遗传性低磷血症性佝偻病的儿童无佝偻病的骨骼X线征象,而老年患者的骨骼畸形呈进行性加重,后者亦称为成年发病型VD抵抗性低磷血症性骨质软化症(adult-onset vitamin-D resistant hypophosphatemic osteomalacia),其病因与PHEX基因的第16号外显子的错义突变(L555P)有关。牙齿发育和矿化不良,易发生过早脱落和牙槽脓肿。骨外钙化多发生在肌肉的骨骼附着点及关节周围和韧带,有的导致耳聋。肾脏也可出现钙质沉着。本症的临床转归与并发症同于遗传性VD抵抗性佝偻病综合征。

大剂量VD治疗无反应是诊断的有力依据

根据佝偻病(或骨质软化症)活动情况,血清ALP可正常或升高,尿羟脯氨酸排泄量与ALP活性相关,但与骨质软化程度无相关。血PTH正常或稍升高,血钙25-(OH)D和1,25-(OH)2D在多数患者中正常,但与低血磷症不相称。其他肾功能检查均正常。最突出的X线表现为典型佝偻病或骨质软化症,可见各种骨骼畸形和假性骨折,患者骨密度测量有明显的骨矿物质含量减少。

下列表现为本病的早期诊断线索:①泛发性骨痛;②生长发育不良伴骨骼畸形;③牙齿发育和矿化不良;④软组织钙质沉着;⑤血磷降低;⑥BMD降低。

本病的临床诊断根据为:①阳性家族史;②幼儿期发生佝偻病(成年人则发生骨质软化);③血磷明显降低,尿磷排泄增多,TmP/GFR比值减小;④单独给予大剂量1,25-(OH)2D治疗无反应,同时补充磷制剂虽可使儿童佝偻病愈合,但尿中磷酸盐排泄增加和低磷血症仍得不到纠正。

ADHR与其他类型低血磷症鉴别

原发性低磷血症有X-性连锁低血磷性佝偻病、伴高钙尿遗传性低磷血症、常染色体显性遗传性抗VD佝偻病、常染色体隐性遗传性低血磷性佝偻病。继发性低磷血症有VD依赖性佝偻病Ⅰ型、VD依赖性佝偻病Ⅱ型、肿瘤引起的低血磷性抗VD骨质软化、范科尼综合征和表皮痣综合征。

一、常染色体隐性/显性低血磷性佝偻病与X-性连锁低血磷性佝偻病鉴别

此两种疾病均由于基因缺陷所致。这些疾病的基因缺陷的表型几乎完全相同,只是基因的定位和遗传方式不同,因此临床上很难鉴别。不过这两种疾病患者的肌肉软弱较明显,且可有甘氨酸尿,家族史调查对鉴别诊断有帮助。

二、与低血磷性抗维生素D佝偻病/骨质软化鉴别

Ⅰ型维生素D依赖性佝偻病是由于1α-羟化酶缺陷,1,25-(OH)2D生成减少而引起血钙降低,继而导致甲旁亢、磷利尿和低磷血症。此病虽为遗传性疾病,生后不久即发病,但遗传方式非X-性连锁遗传,血中1,25-(OH)2D降低,且生理剂量1,25-(OH)2D治疗有很好疗效,据此可与本病鉴别。遗传性VD抵抗性佝偻病(HVDRR)虽为遗传性疾病,亦非X性连遗传。临床上除佝偻病外,很多患者还有全秃,血清中1,25-(OH)2D明显升高,有继发性甲旁亢,VDR基因有突变,而尿磷酸盐排泄和TMP/GFR值正常,故不难与本病鉴别。

三、与肿瘤引起的低血磷性抗VD骨质软化鉴别

多见于成年人,常来源于间叶细胞,以血管瘤多见。因其临床上有骨质软化,血磷低,尿排磷增多,血清ALP和尿羟脯氨酸增高,且对VD有抵抗,与本病有很多相似之处。但肿瘤引起的低血磷性抗VD骨质软化在体内常可检出肿瘤,血清1,25-(OH)2D偏低,切除肿瘤后,临床症状和生化异常迅速得到恢复,是由于下肢畸形所引起的退行性关节病。患本病的成年人另一个常见的重要问题是牙槽脓肿,以至于有的患者全部牙齿要拔除,故防护牙齿对成人X性连低血磷性抗VD骨质软化患者来说至关重要。如果患者在儿童时即得到合理的治疗,则前述到成年时期出现的疾病和不适症状可大大减少。

如果治疗不及时,则可出现骨骼畸形,如小腿弯曲、膝外翻和膝内翻或双下肢长度不相等,此时应做矫形手术以纠正畸形。

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