婴幼儿的血磷较高［4.5～8.3mg/dl（1.5～2.65mmol/L，转换因子0.322）］，儿童为3.7～5.6mg/dl（1.5～2.65mmol/L），而青春期与成年人为2.5～4.5mg/dl（0.9～1.5mmol/L）。人体的骨骼和骨骼肌无机磷（Pi）占体内无机磷总量的80%，其他无机磷分布于软组织和细胞外液。
磷和维生素D（VD）的代谢调节是交互性的。1，25-（OH）2D促进肠道磷的吸收，骨盐的溶解和肾小管磷的重吸收，从而升高血磷；相反，磷缺乏和低磷血症可刺激肾生成1，25-（OH）2D，而磷过多或高磷血症则抑制1α羟化酶的活性。磷广泛存在于各种组织中，因而磷的代谢紊乱对机体的影响是十分明显的。例如，低磷血症（hypophosphatemia）一般特指血清无机磷浓度＜2.5mg/dl（0.8mmol/L）的临床状态，长期的低磷血症可引起佝偻病（rickets）/骨质软化症（osteomalacia）、红细胞功能障碍、骨骼肌溶解、代谢性酸中毒和心肌病等；而高磷血症可导致软组织钙化、低钙血症、手足搐搦和继发性甲旁亢等。
凡能引起血磷来源减少、组织利用或排泄增多的因素均可导致低磷血症。
磷摄入不足/丢失过多/骨形成增加引起低磷血症
引起低磷血症的病因主要来自3个方面。
- 选择性磷摄入不足：如见于长期大量的服用不被吸收的含铝抗酸药；但一般的禁食或饥饿不会引起低磷血症，因为骨矿动员时可提供足够的无机磷。
- 尿丢失磷过多：常见于肾小管重吸收磷障碍；磷利尿作用使细胞内磷和骨盐动员，导致磷缺乏症。肾磷清除增加可见于许多情况，如Fancoli综合征、肾小管病、中度低钾血症、低镁血症、急性代谢性碱中毒等，因近肾小管功能障碍可丢失大量的磷；类似的情况亦见于肿瘤性骨质软化症、特发性高钙尿症、控制不良的糖尿病或酒精中毒、醛固酮增多症等。
- 骨形成增加：由于大量的血磷被利用而进入骨组织中。此种情况主要见于甲状旁腺切除术后、转移性成骨性肿瘤、降钙素治疗或VD缺乏症的治疗过程中。
- 再进食综合征：再进食综合征（refeeding syndrome）主要发生于神经性厌食等严重营养不良患者，其主要不良后果是心律失常、多器官功能衰竭和猝死。
- 药物：低磷血症的另一个重要原因是药物，如利尿剂、二膦酸盐（bisphosphonates）、β受体阻断剂、ACEI、血管紧张素受体抑制剂，其特点血磷下降的程度较轻，但偶尔可导致致命性低磷血症。治疗慢性粒细胞性白血病的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）可抑制肾小管磷的重吸收和骨矿溶解，常引起严重的低磷血症和低钙血症。抗血管内皮生长因子（VEGF）药物常引起高血压、蛋白尿血栓栓塞性微血管病（thrombotic microangiopathy）、肾小球病（glomerulopathies），而抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗则引起急性肾小管坏死、低磷血症和低镁血症。
- 其他因素：HIV感染、糖尿病、慢性肾病、副蛋白血症（paraproteinemia）、McCune-Albright综合征、严重营养不良症等。
根据PTH和FGF23的变化，可将佝偻病/骨质软化症分为低磷血症-高PTH、低磷血症-高FGF23和肾性磷尿3类（下表）。
低磷血症分类
注：XLH：X-linked hypophosphatemic ricket，X-性连锁低磷血症性佝偻病；ADHR：autosomal dominant hypophosphatemic ricket，常染色体显性低磷血症性佝偻病；ARHR：autosomal recessive hypophosphatemic rickets，常染色体隐性低磷血症性佝偻病；TIO：hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalcemia，遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症；GNAS：guanine nucleotide binding protein，alpha stimulating gene，鸟苷核苷酸结合蛋白-α刺激基因；AA：氨基酸。
PTH分泌增多和高钙血症导致低磷血症
Na/Pi同转运体决定磷重吸收率和血磷水平，肾小管磷的重吸收异常是引起低磷血症的最重要原因。肾小管磷重吸收主要受Na/Pi同转运体（Na/Pi cotransporters）的调节。Ⅱa和Ⅱc型Na/Pi同转运体由近曲肾小管上皮细胞的顶部膜表达，其表达量决定了磷的重吸收量和血磷水平，但受PTH、饮食磷含量和FGF23的调节。例如，Ⅱc型Na/Pi同转运体突变可导致遗传性低磷血症性骨质软化/佝偻病伴高钙尿症。由于无机磷缺乏是佝偻病的共同病因，因此可根据低磷血症的发病机制（PTH升高、FGF23升高和肾脏磷利尿）进行分类，见下表。
Na/Pi同转运体的生化特征
注：Pi：无机磷，HHRH：hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，遗传性低血磷性佝偻病伴高尿钙症。
PTH分泌增多
任何原因使PTH分泌增多的因素均会引起肾小管磷重吸收减少导致低磷血症，PTHrP所致的低磷血症还伴有磷的清除率升高。饮食缺钙时，肠钙吸收率为10%～15%，而磷的吸收达50%～60%，因而引起继发性甲旁亢，PTH增加成骨细胞的RANKL表达，破骨细胞增多，活性增强，动员骨钙入血；同时PTH使肾小管重吸收磷减少，导致低磷血症和佝偻病。其特点是血钙正常，血磷降低，而1，25-（OH）2D正常或升高。同样，其他原因（如VD代谢障碍）引起的VD缺乏或CYP2R1突变也表现为血清25-（OH）D降低，而1α-羟化酶突变、VD受体或受体后突变所致的佝偻病患者25-（OH）D正常。
青春期发育前患原发性甲旁亢者，因为生长板十分活跃而表现为低磷血症性佝偻病，但血钙升高或正常。
高钙血症
高钙血症可直接引起磷利尿，但是在严重高钙血症患者中，可因失水和GFR降低而掩盖低磷血症。相反，如低钙血症合并低镁血症的患者在选择性纠正低镁血症后，可能出现严重的低磷血症，其原因与持续性低钙血症促进PTH的大量分泌有关。
高FGF23血症导致低磷血症
FGF23（排磷素，phosphatonin）升高引起磷丢失和低磷血症的病因复杂，多数为PTH-VD非依赖性，可能主要与FGF23有关。TIO、XLH和ADHR都有明显低磷血症，其共同特点是：①磷利尿和高磷尿症；②1，25-（OH）2D合成障碍；③低钙血症和低钙尿症；④佝偻病或骨质软化症；⑤血PTH正常或轻度升高，而1，25-（OH）2D水平虽亦正常，但呈“不适当性”降低，其病因和病理生理改变见表6-37-59。
低磷血症的病因分类
在XLH中，影响血清PTH的因素：①血清1，25-（OH）2D降低使PTH升高；②血钙下降升高PTH（轻度）；③补磷治疗升高PTH；④甲状旁腺PHEX突变升高PTH；⑤FGF23对PTH分泌的直接抑制作用；⑥低磷血症降低PTH水平；⑦骨组织对PTH抵抗使PTH升高。
其他能产生肾磷消耗的激素（利磷素，phosphatonin）可能很多，包括矿化抑制素（minhibin，可能有多种分子）、磷酸糖蛋白（phosphoglycoprotein，MEPE由成骨细胞、成牙细胞和骨细胞表达）。X-性连锁遗传性低磷血症（X-linked hypophosphatemia，XLH）存在的骨代谢异常有：①矿化异常：成骨细胞功能障碍；②骨钙素、骨唾液蛋白、DMP-1表达降低使骨基质合成减少；③利磷素增多使肾脏磷重吸收障碍，引起低磷血症。
肾小管疾病导致低磷血症
任何先天性或后天性肾脏病变累及肾小管的磷转运体均可引起低磷血症和佝偻病。
遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症
遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症（HHRH）由SLC34A3基因的失活性突变引起，该基因编码NaPi-Ⅱc蛋白，呈常染色体隐性遗传，多见于贝多因家族（Bedouin kindred）的近亲结婚者。因肾磷消耗而发生低磷血症。杂合子患者的血磷轻度降低，1α羟化酶升高，肠钙吸收增多，尿钙升高；纯合子或复合性杂合子患者的磷丢失和佝偻病更为严重。
Fanconi综合征
其特点是全段近肾小管功能紊乱，表现为磷尿、氨基酸尿、糖尿和碳酸氢盐尿。胱氨酸尿症（cystinosis）是儿童Fanconi综合征的常见病因，引起本综合征的其他病因很多，其中Dent病和Lowe眼-脑-肾综合征（Lowe oculo cerebro-renal syndrome）的磷利尿机制已经阐明。Dent病为X-性连锁遗传性肾小管病中的一种，属于Fanconi综合征中的一个亚型，病因为Cl-通道5（CLCN5，chloride channel 5）基因突变。磷利尿的原因是NaPi Ⅱa（SLC34A1）和NaPiⅡc（SLC34A3）蛋白自上皮细胞的浆膜面转向细胞内囊泡的再分布与内饮（endocytosis）障碍，其特点是伴有低分子量蛋白尿和尿钙增多。
Lowe眼-脑-肾综合征
病因为编码磷脂酰肌醇4，5-二膦酸盐5-磷酸化酶（phosphatidylinositol 4，5-biphosphate 5-phosphatase）基因（OCRL1）突变，该酶突变的后果亦是NaPiⅡa内饮障碍。本综合征的另一个特点是乳酸脱氢酶和肌酸激酶活性升高。
肾移植后低磷血症
器官移植后使用糖皮质激素和免疫抑制剂引起骨代谢异常，但肾移植后骨营养不良（posttransplantation osteodystrophy）与一般器官移植后骨病不同，其主要特点是低磷血症。常见于肾移植后1年内，主要原因是肾小管磷重吸收下降。发生机制与PTH分泌过多、相对VD缺乏、糖皮质激素、利磷素（phosphatonin，FGF23）和PGE2有关，而其中最关键的因素是利磷素。在所有的器官移植患者中，只有肾移植发生低磷血症，并进一步引起骨丢失和骨折。骨密度明显下降，但病理上的特征为骨质软化。
本病不能用PTH治疗，因为加重磷丢失，二膦酸盐的疗效也有限。较好的方法是补充中性磷酸盐和VD，最理想的治疗应该是抑制利磷素的生成或阻滞其生物作用。VD广泛用于继发性甲旁亢患者的治疗，建议慢性肾病患者在透析治疗前评价25-（OH）D的营养状况，用VD抑制PTH和促红细胞生成素分泌，改善生存率，25-（OH）D和1，25-（OH）2D可作为治疗用药。
长期低磷血症引起佝偻病/骨质软化症
佝偻病（rickets）是生长板肥大性软骨细胞（hypertrophic chondrocytes）的一种病变；骨质软化症（osteomalacia）是由于骨矿化缺陷所致的骨病。青春期骨骺融合前，低磷血症导致的佝偻病与骨质软化症并存；但青春期后的成年患者只出现骨质软化症。血清ALP升高是佝偻病和骨质软化症的早期生化标志物。
在磷转运体（phosphorus transporters）的作用下，细胞从细胞外液中获得无机磷。肾脏有3种钠-磷同转运体（sodium-phosphate cotransporters），即：①Ⅰ型转运体——NaPi-Ⅰ（SLC17A1）；②NaPi-Ⅱc（SLC34A3）；③PiT1（Glvr-Ⅰ，SLC20A1）/PiT2（Ram-1，SLC20A2）。Ⅰ型转运体也转运有机阴离子；Ⅱ型转运体调节肾脏的近曲小管Pi重吸收；Ⅲ型转运体分布广泛，一般作为细胞Pi稳定的看家分子（housekeep factor）。根据病因，佝偻病/骨质软化症可分为遗传性与非遗传性两类。根据VD缺乏的发病年龄，可分为儿童起病的佝偻病和成年起病的骨质软化症。
遗传性佝偻病/骨质软化症
遗传性佝偻病/骨质软化症主要包括VD依赖Ⅰ型与Ⅱ型佝偻病、肾小管性酸中毒、肾小管磷酸盐重吸收障碍、性连锁低血磷佝偻病、遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症、常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨质软化症、胱氨酸病、糖原累积病、Lowe综合征、Wilson病、酪氨酸血症、神经纤维瘤病、磷酸酶缺陷症所致的原发性矿化缺陷等，见下表。此外，骨基质合成障碍（如骨纤维发生不全症，fibrogenesis imperfecta ossium）与中轴性骨质软化症也属于遗传性佝偻病/骨质软化症范畴。
遗传性低磷血症的病因和病理生理比较
注：XLH：X-linked hypophosphatemic osteomalacia/rickets，X-性连锁低磷血症性骨质软化症/佝偻病；TIO：tumor-induced osteomalacia，肿瘤性骨质软化症；ADHR：autosomal dominant hypophosphatemic rickets，常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病；ARHR：autosomal recessive hypophosphatemic rickets，常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病；HHRH：hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria，遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症；FSⅠ：Fanconi syndrome typeⅠ，Fanconi综合征Ⅰ型；FSⅡ：Fanconi syndrome typeⅡ，Fanconi综合征Ⅱ型；PHEX：Phosphate-regulating gene with homology to endopeptidases on the X chromosome；FGF23：fibroblast growth factor 23（phosphatonin）；CLCN5：voltage-gated chloride/proton antiporter ClC-5 gene，电压门闸氯离子/质子抗转运体-5基因。↓↓表示明显下降；↑↑表示明显升高；N表示正常；+表示阳性；-表示阴性；？表示不明。
非遗传性佝偻病/骨质软化症
非遗传性佝偻病/骨质软化症的病因主要包括：
- 膳食缺乏或合成不足：如进食不足、长期肠外营养，慢性镁不足，高纬度、防晒剂、日照少，黑皮肤；
- 消化道疾病致VD吸收欠佳：如小肠吸收不良、胃切除、肝胆疾病致VD吸收与代谢欠佳，慢性胰腺功能不足。
- VD代谢异常：可引起获得性VD依赖性佝偻病；
- 药物：如抗癫痫药、氯化铵，乙酰唑胺、免疫抑制剂所致的佝偻病/骨质软化症；
- 肾性骨病：如肾病所致的佝偻病/骨质软化症为肾性骨病中的一种类型，或肾小管磷酸盐重吸收障碍；Fanconi综合征因广泛性肾小管功能障碍等；
- 代谢性酸中毒：如获得性肾小管性酸中毒、输尿管乙状结肠造瘘；
- 磷不足：散发性低血磷骨质软化症（磷酸盐性多尿症）、假瘤佝偻病、神经纤维瘤病、纤维发育异常、McCune Albright综合征等；
- 肿瘤所致佝偻病/骨质软化症：可由多种肿瘤引起；
- 二膦酸盐、氟中毒等所致的获得性矿化缺陷。
