软骨发育障碍而无生化异常：血钙、血磷、血碱性磷酸酶及其他骨代谢生化标志物均正常。根据X线检查确立诊断如下：
照片初步确定本诊断后，可根据需要进行分子病因学检查。由于3型FGFR受体突变的表现型存在一定的交叉现象，所以有条件时应对3型FGFR都进行基因突变分析。PCR-限制性酶切法是对软骨发育不全患者FGFR3基因常见突变进行检测的一种有效的方法。适合于对软骨发育不全进行快速基因诊断和产前基因诊断。上海第二医科大学用变性梯度凝胶电泳（DGGE）法来筛选FGFR3基因的点突变。他们从临床诊断的17例先天性软骨发育不良患者中，用PCRRFLP、SFCI、MSP1限制性内切酶和PCR-DGGE技术筛选出14例存在1138位点的G→A突变。说明该法敏感和准确，尤其适合于杂合子病例的筛选诊断。目前PCR-SSCP和限制性内切酶酶切的方法检测FGFR3基因突变是产前诊断和早期诊断ACH患者的简便、快速、可靠的手段。
如母亲（或父亲）存在本病，其子女应进行产前筛查，以早期发现患者和疾病基因携带者。当前临床上超声诊断胎儿软骨发育不全优于其他产前检查方法。诊断标准一般来源于羊水细胞，但必须防止母体细胞污染羊水。软骨发育不良综合征常与其他单基因遗传病（如β-地中海贫血、镰状红细胞贫血、囊性纤维化、肌僵直性肌强直、神经纤维瘤病等）一同筛查。筛查前必须先确定羊水中无母体细胞污染。
软骨发育不全综合征应与软骨发育不良综合征、颅-锁骨增生不良症、Blomstrand软骨发育不良症-Jansen干骺-软骨发育不良症、假性无软骨发育症、软骨-毛发发育不良症和Ⅱ型胶原病鉴别。
一、软骨发育不良综合征
包括许多软骨发育障碍性疾病，如肢中部发育异常、肢端骨肢中部发育异常、肢端骨发育异常、假性软骨发育不全及软骨生成不全等。应根据临床表现和X线特征进行鉴别。
二、颅-锁骨增生不良症
颅-锁骨增生不良症（cleidocranial dysplasia，CCD）为常染色体显性遗传性骨病。其特点为颅骨发育障碍、囟门不闭、牙齿过多和矮小症等。现查明，CCD系成骨细胞分化的转录因子Cbfa1基因突变所致，其与软骨发育不全综合征的鉴别不难。
三、Blomstrand软骨发育不良症和Jansen干骺-软骨发育不良症
系由于PTH/PTHrP受体基因突变所致的骨-软骨发育障碍性疾病。
四、假性无软骨发育症和多发性骨骺发育不良症
假性无软骨发育症（pseudoachondroplasia，PSACH）和多发性骨骺发育不良症（multiple epiphyseal dysplasia，MED）有不同的临床表现，表型和基因型均各不相同，但临床上所见的骨发育异常有一定程度的重叠。轻者可表现为无症状的MED，有的患者则有关节疼痛和关节僵硬表现，骨骺发育延迟，矿化不规则。严重的PSACH患者身材显著矮小，双下肢畸形，关节韧带松弛。一般地说，PSACH是由于软骨中的一种单聚性基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）突变所致，而MED是由于编码COMP的基因、Ⅸ型胶原（COL9A1、COL9A2、COL9A3）、matrilin 3（MATN3）或溶质载体26-组分2基因（SLC26A2）突变所致。
五、软骨-毛发发育不良症
软骨-毛发发育不良症（Cartilage-hair hypoplasia，CHH）亦称为McKusick型干骺软骨发育不良症（metaphyseal chondrodysplasia），呈常染色体隐性遗传，其病因与RMRP（ribonuclease mitochondrial RNA processing）突变有关。主要的临床表现为短肢、细胞免疫缺陷和肿瘤。
六、Ⅱ型胶原病
人类13种不同胶原基因突变可引起多种疾病表现。而且，不同的骨病又可能由相同的胶原基因突变引起。例如至少有40多种不同软骨发育异常是由COL2A1基因突变引起的，主要包括致死性软骨不发育症（Ⅱ型）（lethal achondrogenesis type Ⅱ）、软骨生成低下症（hypochondrogenesis）、先天性脊椎-骨骺发育低下症（spondyloepiphyseal dysplasia congenita）、先天性脊椎-干骺发育低下症（spondyloepimetephyseal dysplasia congenita）、Marshall综合征、Stickter综合征以及骨关节炎等。这些疾病可统称为Ⅱ型胶原病（type Ⅱ collagenopathies）。目前已报道的相关基因突变类型已有100多种。
由于这些先天性骨病均有各自典型的临床表现和特征的骨X线改变，所以与软骨发育不全综合征易于鉴别。非典型病例应作COL2A1基因、COL1A1基因等胶原蛋白基因和FGFR基因的突变分析。
七、胆固醇合成障碍相关性骨骼畸形
胆固醇是生长发育的必需物质，出生后，机体生长发育所需的胆固醇来源于食物和体内供应。但在出生前，胎儿只有从母体获得胆固醇，并合成自身的激素、膜蛋白以及其他物质。由于血脑屏障的存在，脑组织不能直接利用饮食和脑外组织生成的胆固醇。因此，胆固醇合成障碍时，可引起胎儿胆固醇和胆固醇前体物质堆积，多数胆固醇前体物质具有生物毒性，导致生长发育异常和骨骼畸形，如Smith-Lemli-Opitz综合征、异固醇增多症（desmosterolosis）、烯胆固烷醇增多症（lathosterolosis）、Greenberg发育异常症（lamin B受体突变所致）、X-性连锁显性遗传性斑点状软骨发育不全症（X-linked dominant chondrodysplasia punctata）、先天性半侧发育不全症伴鱼鳞病样红皮症（congenital hemidysplasia with Ichthyosiform erythroderma）、肢体缺陷综合征（limb defects syndrome）和Antley-Bixler综合征等。
