成纤维细胞生长因子(FGF)是一组参与细胞信号转导的蛋白质,主要影响骨的构塑(modeling)和发育,尤其是对软骨发育与软骨内成骨具有重要的调节作用。

FGFR3突变分布

人FGFR3基因位于4p16.3,cDNA长4.4kb,含一个开放性读码框架(2520个核苷酸),有19个外显子和18个内含子,但5’端无TATA盒和CAAT盒。编码的FGFR含840个氨基酸残基,属于1次穿膜的酪氨酸激酶受体类型。细胞外的配体结合区含有3个亚结构域(Ig1、Ig2和Ig3),穿膜段后的酪氨酸激酶区位于胞质内侧。受体与FGF结合的前提是受体要先进行二聚化和与肝素结合。除受体的同二聚化外,FGFR3也可与FGFR2或FGFR4形成异二聚体。FGFR3突变主要引起短肢畸形和其他类型的软骨发育不良综合征。突变可发生于受体的细胞外段、穿膜段或细胞内段。

 FGFR结构示意图

FGFR结构示意图

注:Ig1~Ig3:分别为胞外结合结构域中的3个免疫球蛋白样亚结构域(Ig-like domains),这些结构域由二硫键形成袢环结构;①:酸性盒(acid box);②:穿膜段;③:ATP结合段,在ATP的尾端为酪氨酸激酶A位点(TKA);④:为酪氨酸激酶间区(TK spacer);⑤:为催化位点,在催化位点的尾端为酪氨酸激酶B位点(TKB)。FGFR3为易突变性受体蛋白,突变的部位较广,可分为A~E 5个突变区:A(结合区的第3亚结构域)区:突变导致Muenke颅缝早闭综合征(如P250R)或致死性软骨发育不全症(如R248C,S249C等);B(穿膜)区:突变导致软骨不发育症(如G346E,G375C,G380R等)或致死性软骨不发育症(如S371C,Y373C等)或Crouzon综合征伴黑棘皮病(如A391E);C(ATP结合)区:突变导致软骨发育不良症(如I538V,N540K/T);D(催化)区:突变导致致死性软骨不发育症(如K650E)或SADDAN(如K650M);E(TKB)区:突变导致致死性软骨不发育症(如stop807G/C)。

用基因打靶技术破坏FGFR3基因完整性,往往引起动物长骨生长的加速,这提示FGFR3对骨生长发育是一种负性抑制效应。因此,FGFR3基因突变导致软骨发育障碍的机制可用FGFR3的活化性突变原理来解释。突变型受体自主激活其对骨生长的抑制作用,使软骨的发育和软骨内成骨过程受到持续性抑制。从临床表现上看,软骨发育不良综合征是软骨生长发育功能缺失性表现,但从FGFR3本身的功能看,却可认为是FGF过敏感的一种表型。Webster等发现,Ⅱ型致死性软骨发育不良症患者(FGFR3的K650E突变)的突变型FGFR3酪氨酸激酶活性为野生型受体的100倍以上,同样的情况也存在于其他类型的软骨发育不良症。

目前认为,软骨发育不良综合征是由于FGFR(以3型为主)活化性突变所致的生长因子受体病。类似的情况还见于EGF、CSF和RET原癌基因突变。FGFR3在骨的发育和肿瘤生成中起着抑制作用,因此,FGFR基因的活化性突变可导致软骨发育不全和致死性软骨发育不全综合征。另一方面,FGFR3也是一种原癌基因,最近发现该基因的第249号密码子突变亦见于部分宫颈癌患者中。

Ⅱ型胶原基因突变导致软骨发育不全

Ⅱ型胶原(COL2A1)参与软骨发育和软骨内成骨过程。COL2A1基因突变可导致软骨发育不全症,故又称为Ⅱ型胶原病(type Ⅱ collagenopathies)。Ⅱ型胶原基因(COL2A1)突变亦引起Kniest综合征,表现为躯干和肢体短、驼背、中线发育不良、肌痛和耳聋,或导致软骨生成低下(hypochondrogenesis)或无软骨发育症(achondrogenesis)。Ⅲ型和Ⅴ型胶原突变则引起肢中部发育不良(mesomelic dysplasia),伴骨膜增厚、骨质疏松和多发性骨折。Ⅹ型胶原基因(COL10A1)突变(如G595E)引起Schmid型骨干骺发育障碍(metaphyseal dysplasia,MDS)或脊柱-骨干骺发育不良(spondylometaphyseal dysplasia)。此外,后天性心脏瓣膜病、动脉瘤性蛛网膜下隙出血(Alport综合征)亦属于胶原病范围。在这些胶原病的早期或当疾病不典型时,可仅有低骨量或骨质疏松表现。

FGFR2/FGFR4突变与颅缝早闭和软骨发育不良相关

FGFR2可引起至少5种颅缝早闭综合征。FGFR2基因是本家族中最大者(约175kb,含20或22个外显子)。Ingersoll等发现该基因至少存在300个以上的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs),但仅个别多态性位于编码序列。FGFR2突变和SNPs是临床软骨发育不良综合征表现多样性的病因之一,突变的“热点”位于IgⅢa/Ⅲc区。

FGFR4的SNPs(如Arg388)一般不致病,但在乳腺癌患者中,Arg388的变异与病情恶化有关,而无义突变(FGFR4蛋白功能丧失)可能是垂体瘤的一个病因。

软骨不发育以四肢短小/巨颅/鼻梁下陷/前额突出为特征

软骨不发育症是一种较常见的畸形,发病率占新生儿的1/15 000~1/40 000,其发生无性别和城乡差异,常累及肌肉骨骼系统。呈常染色体显性遗传,但多数为散发性发病,外显率100%。主要特征是四肢短小、巨颅、鼻梁下陷、前额突出等(下图)。由于普遍性软骨内骨化缺陷,使长骨的长径、颅底和椎弓前后径变短。骨骼发育畸形使患儿显得不匀称、矮小、面部狭小而躯干长,但四肢短,有时出现“O”形腿。躯干长度基本正常,但肢体短小,尤以近端明显,顶耻距明显大于耻-跟距。双手自然下垂时一般仅及髂部。有些患者可伴有脊髓或神经根受压表现,偶见脑积水和颅高压。

   软骨发育不全

软骨发育不全

注:女,8岁,正侧面照片。示患者躯干长度基本正常,肢体短,近端尤著,上部量(顶耻距)大于下部量(耻跟距),双手下垂仅及髋部。

X线和病理检查可见长骨的软骨生长板成熟障碍。弓根间距由L1~L5依次变小,连线呈“V”形,髂骨呈方形,但各掌骨的长度差异不明显。软骨不发育症患者的腰椎畸形相当常见,以脊柱前突、臀部后突为最常见,其次为肘关节屈曲畸形和伸展受限(下图)。青春期发育前儿童亦可出现腰椎后突和侧弯畸形,偶见髋内翻和膝内翻。

 软骨发育不全

软骨发育不全

注:A:上肢;B:下肢;C:胸腰椎正侧位片示椎弓长度缩短,椎弓根间距由第1至第5腰椎逐渐变短,其连线呈倒置的八字形,部分椎体后缘略呈扇形凹陷

从形态学上看,本症主要应与软骨发育低下症鉴别。后者的病变通常较轻,头颅和面部无明显畸形,很少发生腰椎后突或长骨的干骺端异常。

FGFR3突变引起软骨发育低下

软骨发育低下症(hypochondroplasia)是常染色体显性遗传。患者的身材矮小,但较软骨不发育症为轻。其父母可分别表现为软骨不发育症和软骨发育低下症。患者主要由于FGFR3基因的第1620号核苷酸C被A替代,导致受体蛋白I538V突变(位于酪氨酸激酶A区)。与软骨不发育症不同的是,本症的遗传基因型与临床表现型的不均一性十分突出。头颅和面部相称,但椎体后缘仍有扇形凹陷。躯干大致正常,手臂短、顶-耻距大于耻-跟距。腰椎前突多见,部分患者伴膝内翻或肘外展受限。骨成熟一般正常或稍延迟。

X线检查可见头颅一般正常,有时可有面骨发育差,面部显得相对细小,脊椎多正常,偶有椎管狭窄或膝内翻。在X线上,本症应与干骺软骨发育异常中的Schmidt型鉴别。后者主要累及下肢,干骺端增宽、外展及硬化较多见而明显,但头颅和脊椎正常。

Ⅰ型致死性软骨发育不良引起骨畸形

致死性软骨发育不良症(thanatophoric dysplasia,TD)的发病率约为1/60 000。可分为两型,Ⅰ型TD者的突出表现是股骨弯曲畸形,Ⅱ型无股骨畸形,但存在颅骨畸形。多数患儿于出生后不久夭折,但也有存活至成年者。FGFR3基因突变点主要位于酪氨酸激酶区(如K650E)。患者头大,前额突出,“三叶草”样头颅,面小,鼻嵴低平,四肢短小,颅底短,枕骨大孔狭窄,胸部发育不全等,本征常合并智力低下、心脏畸形和肾盂发育缺陷等。

SADDAN型软骨发育不良导致的

SADDAN型软骨发育不良导致四肢缩短/胫骨弯曲畸形/智力低下/发育延迟/黑棘皮病。SADDAN型软骨发育不良症为软骨发育不良综合征中的一种新的变异型,原称为骨骼-皮肤-脑发育不良症(skeletal-skin-brain dysplasia,SSBD)。目前报道的FGFR3突变类型为基因1949位的A→T替代,引起受体K650M突变,但此位点的K650E突变却出现Ⅱ型TD表现型。

SADDAN患者的临床特征是四肢明显缩短,胫骨弯曲畸形,发育延迟和黑棘皮病。有的伴有脑积水和癫痫样抽搐,多伴有智力低下。

FGFR3突变导致Muenke角样颅缝早闭和Crouzon综合征

Muenke“角”样颅缝早闭(Muenke coronal craniosynostosis)的分子病因为FGFR的P250R突变(FGFR1的P252R和FGFR2的P253R突变分别导致Pfeiffer综合征和Apert综合征)。Crouzon综合征的临床特点是颅缝早闭,五官畸形、突眼、肢体过短,其分子病因为FGFR2基因突变,但FGFR3基因突变(如A391E)也可引起本综合征。其患者的皮肤改变具特征性,病变广泛。可遍及胸、腹、背、乳腺和面部,皮肤肥厚,呈疣状增生。奇怪的是,由于FGFR2基因突变(如S347C)所致的Crouzon综合征却无黑棘皮病表现。P250R突变是引起颅缝早闭的最常见病因,但颅缝早闭患者也可无FGFR3(或FGFR1和2)突变。

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