成骨不全（洛布斯坦综合征）

本病又名洛布斯坦综合征（Lobstein syndrome），是一组由Ⅰ型胶原结构异常而引起的以骨脆性增加：结缔组织异常为特征的遗传性疾病，可侵犯骨、关节、眼、耳和皮肤。

病因及发病机制

本病多呈常染色体显性遗传，也有隐性遗传。人群发病率约为1/15000。目前已发现有四型。本病基本缺陷是胶原合成异常，导致Ⅰ型胶原结构出现异常。分子遗传学研究表明，编码Ⅰ型胶原的COL1A1和COL1A2基因发生突变与本病的发生具有相关性。本病常分为四型，如下表所示：

临床症状

1. 骨：骨脆性增加是本病突出的表现。轻微创伤即可引起骨折，有时在胎内即可发生骨折，这种病例出生时四肢短而弯曲。头颅的前额和枕后显著突起，顶骨畸形。也有不发生骨折，仅呈巩膜蓝染和耳聋，以及跟腱和髌韧带断裂者。骨脆性增加是由于骨胶原性基质缺陷所引起。青春期后骨折的发生率减少。
2. 皮肤：皮肤薄而半透明、斑状出血和瘢痕形成，可似老人的萎缩性皮肤。少数病人伴有颈、胸部斑状萎缩和手足皮肤弥漫性萎缩。这种病人手术后皮肤伤口愈合期正常，但瘢痕比寻常人宽，也可有穿通性弹性纤维病。有的患者易出现淤斑，可能由于小血管的结缔组织或支持性结缔组织的缺陷所致，未见有凝血机制缺陷者。
3. 牙齿：常呈蓝色或黄棕色，乳牙和恒牙均可受影响。30岁左右即开始脱牙。X线检查显示牙根变短，牙髓管闭塞。有的病例仅牙齿发育不良，而骨质改变不突出，则称为牙齿生长不全。
4. 眼：蓝色巩膜诊断有价值。巩膜呈蓝白色或深天蓝色，角膜周边有白色环，角膜透明度及厚度正常，视力不受影响。
5. 耳：迟发性患者十几岁时可发生耳聋，可能是第8对脑神经出颅骨孔处受压或内耳硬化所致，虽然少数病例有时可有神经性耳聋。
6. 关节：由于肌腱和韧带的胶原组织发育障碍造成关节活动过度，特别是腕和膝关节更为明显。关节松弛易脱位。

成骨不全患者的大多数死亡原因为疾病本身，这是由于严重的脊柱后侧凸和头部创伤引起的呼吸衰竭所致，常见于Ⅲ型患者。Ⅰ型和Ⅳ型的患者，其寿命正常。

血碱性磷酸酶增高。X线显示骨皮质薄，透明度增加，骨折和畸形。

组织病理

表皮萎缩。真皮的厚度比正常的薄，成熟的胶原纤维数量减少或缺乏，弹性纤维数量增加。骨皮质变薄，骨小梁呈海绵状，在骨样组织部位有嗜碱性、PAS阳性物质沉积，缺乏机化性骨质沉积，胶原基质不成熟。

预防及治疗

以对症处理为主。帕米膦酸二钠（pamidronate）是一种强效的骨质再吸收抑制剂，对其治疗本病疗效的前期研究是非常好的。此药物可以明显增高患者的骨密度，用于儿童中没有发现明显的不良反应。防止发生骨折，一旦发生骨折后畸形，可采用外科手术矫形治疗。防止皮肤外伤，以免造成明显的瘢痕。

随着分子生物学的发展，基因治疗是一种值得期待的方法。曾有学者提出通过去除或减少突变基因的表达，将突变基因转为无效等位基因，从而使临床表型严重的患者转为轻型患者的设想。目前已开展靶基因治疗，将腺病毒相关病毒作为载体，破坏来自成骨不全患者COL1A1基因突变所产生的显性负效应，取得了突破性成果，为靶基因治疗技术开辟了新的途径。