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No.53肾上腺疾病
焦点:

糖皮质激素抵抗综合征的症状表现

GCIS的基本临床表现是糖皮质激素缺乏所致的肾上腺皮质功能不足,属于慢性肾上腺皮质功能不全症(Addison病)中的一种少见类型,但本征还伴有盐皮质激素过多和雄激素过多等表现。男女均可患病,发病年龄可自婴儿到老年不等,与患者的临床表现往往无明确关系。家系调查和糖皮质激素受体基因突变分析可早期发现患者或疾病基因携带者。

糖皮质激素缺乏表现与原发性ACI相同

本病临床表现极不均一,突变基因的携带者往往为杂合子,临床上无任何表现,只是实验室有血浆皮质醇增高和糖皮质激素受体的功能缺陷。纯合子患者则可有症状,轻重不一。多数患者自幼起病,病情逐渐加重,表现为乏力、倦怠、纳差、体重减轻、头晕和直立性低血压等,严重患者尚可有低血糖发作。实验室检查血钠、氯化物降低,钾升高,尿17-羟和17-酮皮质类固醇降低,血皮质醇下降,ACTH升高。

ACTH增高导致性发育障碍

肾上腺雄激素分泌增多所引起的临床表现则因性别不同而异。女性常见的表现有多毛、痤疮、秃顶、阴毛初现提前(premature pubarche)、月经不规则或闭经和外生殖器两性畸形,个别伴有低血糖和高血压;青春期前男性则有生长发育(包括身高、第二性征和外生殖器)提前,但睾丸大小与实际年龄相符;成年患者则可有精子数目减少而不能生育。精子数目减少可能是由于肾上腺分泌的雄激素增多,使周围组织中经芳香化酶作用转变成的雌二醇增多,负反馈抑制垂体促性腺激素的分泌。此外,女性患者可有肥胖,可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的异常有关,后者可能被中枢神经系统中的糖皮质激素受体反馈控制,其功能缺陷可表现为对下丘脑-垂体-肾上腺轴活动的反馈调节障碍,并进一步导致腹部肥胖;有的患者还伴有红细胞增多症。

部分病例合并低骨量/骨质疏松/多激素抵抗/心血管事件/低血糖症

低骨量与骨质疏松

糖皮质激素受体基因的第36号密码子突变(D363S)可改变糖皮质激素的敏感性。在一组216例老龄人中,13例存在这种多态性。2例的DXM抑制试验(1mg)显示,血皮质醇与对照组无差异,但前者的血清胰岛素的反应明显高于后者,D363S携带者的BMI高而血压无差异,两组的单核细胞糖皮质激素受体数目和配体结合亲和力亦无差异,但D363S携带者的淋巴细胞对DXM的敏感性高于正常人。这是携带者的BMI较高和腰椎BMD较低的重要原因。

多种类固醇激素抵抗

GCIS似乎偶尔也可与其他类固醇激素抵抗并存,导致多种激素综合征。New等报道,一个家族的姐妹两人都发生糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素抵抗综合征(但无维生素D和甲状腺激素抵抗),其病因可能是类固醇激素转录调节的辅活化子缺陷。糖皮质激素诱导淋巴瘤样细胞的凋亡,如果糖皮质激素受体有缺陷,易于发生慢性淋巴细胞性白血病。而且发生白血病后,淋巴细胞中的糖皮质激素受体α数目明显减少,而糖皮质激素受体β明显增多,糖皮质激素受体与糖皮质激素结合亲和力也显著下降,但糖皮质激素受体基因无异常,这说明由于亚型糖皮质激素受体表达的失衡也可引起糖皮质激素抵抗。淋巴细胞性白血病患者在应用糖皮质激素治疗过程中可出现糖皮质激素抵抗现象,这可能与AP-1过度表达有关。约90%以上的先天性中性粒细胞缺乏症患者对粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有良好反应,另10%以下的患者对G-CSF抵抗的原因未明。Dror等报道1例对G-CSF完全无反应的患者,其原因是G-CSF受体的细胞外结合区有点突变,但加用糖皮质激素(DXM)后取得良好效果,这可能是糖皮质激素可活化糖皮质激素受体,其与G-CSF一道激活STATS之故。

心血管事件

已有越来越多的资料表明,糖皮质激素的分泌与代谢差异与心血管事件的危险因素有关。这些因素主要与应激或兴奋刺激后的皮质醇分泌量有关,而与基础分泌量关系不密切。糖皮质激素受体的基因的5’端变异的纯合子,每日皮质醇的分泌总量和晚间分泌量均升高,但其与心血管危险因素的具体关系有待进一步研究。

低血糖发作

反复低血糖发作导致脑发育障碍和肥胖或生育力下降。纯合子患者的病情较重,反复的低血糖发作常导致脑发育障碍和智力低下。肾上腺雄激素分泌增多者的生育能力下降,女性多伴有肥胖、低骨量/骨质疏松。心血管事件增多。继发性GCIS的预后与Addison病相似。

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