糖皮质激素抵抗综合征的诊断与鉴别依据

由于糖皮质激素IS的临床表现往往不明显，故常不易被发现。下列临床表现可作为早期诊断线索：①血或尿游离皮质醇明显增高但无典型的CS的临床表现；②女性多毛和男性性早熟而无明显病因可查；③高血压患者服用利尿剂后发生严重的低血钾性碱中毒；④高血压和低钾血症患者伴有血或尿中皮质醇升高者。

从血皮质醇增高的ACI病例中筛查GCIS

一般认为，应根据以下各点做出临床诊断：①血或尿中皮质醇明显增高，且不被小剂量DXM抑制；②同时伴有或不伴有血ACTH、雄激素、雌激素和去氧皮质酮增高；③血皮质醇升高，但昼夜节律正常，对胰岛素低血糖症有血皮质醇升高的正常反应，血和尿中醛固酮正常；④糖皮质激素受体基因突变；⑤继发性GCIS有原发性疾病的临床表现。

1. 皮质醇和ACTH：GCIS的激素改变各不相同。一般有血浆皮质醇明显升高，可达正常值的1～7倍，尿游离皮质醇和尿17-羟和17-酮皮质类固醇也明显升高，血和尿中皮质醇不能被外源性小剂量DXM抑制，但血皮质醇昼夜节律和对胰岛素低血糖症的反应均正常。血ACTH正常或升高。有的患者每天要用8mg DXM才能使血或尿中皮质醇抑制到50%。糖皮质激素受体的I747T突变可改变受体信号转导的特异性，这种突变型糖皮质激素受体对皮质醇或皮质酮完全无反应，但可被DXM激活，所需剂量高于野生型糖皮质激素受体被激活的浓度。
2. 皮质激素代谢物：雄激素（包括雄烯二酮、去氢异雄酮、硫酸去氢异雄酮及睾酮）、雌激素、皮质酮和11-去氧皮质醇正常或升高，有的患者有尿四氢皮质醇和四氢皮质酮比值升高和N-POMC的衍生物升高。

GCIS与ACTH抵抗综合征/家族性单纯性糖皮质激素缺乏症/CAH鉴别

ACTH抵抗综合征

虽然GCIS和ACTH抵抗综合征都可能有糖皮质激素不足的表现，但后者的血清皮质醇下降，血ACTH升高，而前者的血清皮质醇升高，血ACTH无法测出（下表）。此外，ACTH抵抗综合征可有皮肤色素沉着，幼儿还可伴有低血糖症，外源性ACTH不能增加皮质醇的分泌。根据临床表现，GCIS还应与其他能引起高血压和低血钾的疾病鉴别。测定血浆皮质醇和醛固酮有助诊断。

ACTH抵抗综合征、GCIS和Addison病的鉴别

注：GCIS：糖皮质激素抵抗（不敏感）综合征；ACI：肾上腺皮质功能减退；GR：糖皮质激素受体；GC：糖皮质激素；ALD：醛固酮；↑：升高；↓：下降；N：正常

家族性单纯性糖皮质激素缺乏症

家族性单纯性糖皮质激素缺乏症（familial glucocorticoid deficiency）患者可表现为原发性肾上腺功能不全，一般不伴有盐皮质激素缺乏。多数患者有皮肤色素沉着及反复发作性低血糖症，血清ACTH明显升高，皮质醇降低，但肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能正常。家族性糖皮质激素缺乏症常伴有身材高大。Elias报道5例家族性糖尿病激素缺乏患者，这些患者都是由于ACTH受体（MC2R）的错义或无义突变所致。5例患者均表现为线性生长加速，头围高于正常人群，经用糖皮质激素治疗后，生长速度降至正常。患者有较特殊的面部特征，如内眦赘皮折明显、前额突出等。

CAH

有雄激素增多临床表现的女性患者和男性假性性早熟者应与先天性肾上腺皮质增生进行鉴别，后者血皮质醇正常或偏低；根据实验室检查有血皮质醇升高且不被小剂量DXM抑制应与具有分泌皮质醇功能的肾上腺意外瘤、抑郁性精神病、慢性酒精中毒引起的假性CS等鉴别。CS、GCIS在临床表现和实验室检查方面有许多相似之处，常将本综合征误诊为Cushing病。临床上两者的诊断是前者无典型的CS的临床表现，如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤紫纹和葡萄糖耐量试验异常等，可有血浆去氧皮质酮升高和糖皮质激素受体缺陷，血皮质醇昼夜节律正常。

根据受体突变分析和受体功能确立诊断

一般应作糖皮质激素受体结合试验、热不稳定试验、受体与核DNA结合试验和糖皮质激素受体基因缺陷检查，后者可用PCR技术以扩增糖皮质激素受体的互补脱氧核糖核酸（cDNA），然后再测序。为进一步证实糖皮质激素受体基因缺陷，还可通过有缺陷的糖皮质激素受体基因转染技术以制备出有缺陷的糖皮质激素受体，并与在相同细胞所表达的野生型糖皮质激素受体的功能进行比较。

1. 糖皮质激素受体数目：一般采用周围血白细胞或皮肤成纤维细胞来测定糖皮质激素受体数目。患者脾组织液中的T和B淋巴细胞受体数目分别为（1308±364）个/细胞和（1335±520）个/细胞；外周血淋巴细胞为（4850±1340）个/细胞。不同的测定方法所得结果有一定差异。在不同的细胞中，糖皮质激素受体表达量取决于靶细胞对糖皮质激素的敏感性。受体数目除了用每个细胞含多少个结合糖皮质激素的位点表示外，还可以受体分子表示，即fmol/10⁶细胞或fmol/ng蛋白，或以结合容量表示。
2. 糖皮质激素亲和力测定：用于测定糖皮质激素受体功能所用的糖皮质激素多为DXM。结合亲和力降低可从平衡离解常数（kd）的增大反映出来。因为每个患者对GCIS的程度不同，故亲和力也不同。GCIS如由亲和力降低引起，其平衡离解常数均高于正常值。Nawata等测得周围血单核细胞的平衡离解常数为（1.2±0.1）nM，皮肤成纤维细胞为（1.3±0.2）nM。但必须注意，每次检查患者糖皮质激素受体数目和功能时均应取正常人标本作为对照。
3. 糖皮质激素-糖皮质激素受体复合物热稳定性测定：糖皮质激素-受体复合物在与特异性DNA序列结合之前发生变构，这种变构效应依赖于温度的变化。正常变构所需温度在40～42℃之间，有这一缺陷的患者，当温度升高到45℃时，则³H-DXM与糖皮质激素受体结合明显减少，其减少的程度与糖皮质激素受体缺陷的严重性有关。Werner等报道，正常人在温度为45℃时减少（20±8）%，而4例有糖皮质激素-糖皮质激素受体复合物对热不稳定综合征者分别减少（93±5）%、（65±5）%、（57±7）%和（45±4）%。
4. 糖皮质激素受体基因突变分析：可用分子生物学方法分析糖皮质激素受体α（糖皮质激素受体-A和糖皮质激素受体-B）及糖皮质激素受体β的序列，确定突变的位点和性质。