生长发育主要受基因调控,但基因的表达也受体内外各种因素的影响。影响机体正常生长发育的因素主要有母亲的营养、内分泌功能和疾病,以及胚胎及胎儿的生长发育状况;偶尔,细胞功能障碍可导致生长发育异常(如成纤维细胞生长因子-3缺陷可造成软骨发育不全)。
儿童患者以身材矮小/生长缓慢/青春期发育延迟为特征
生长激素缺乏表型
生长障碍(growth retardation)大多在出生后1~2年内发生,最早可在出生后4个月出现,但也有迟至10岁起病者。生长速度缓慢,与同年龄正常儿童的差别逐渐显著,但生长并不完全停顿。生长障碍的严重程度与起病年龄有关,大多数患者起病年龄早(出生后1~2年),在1~4岁时生长障碍明显;4岁以上儿童的生长速度<4.5cm/年,或身高低于正常儿童的第3百分位数;8~10岁时,身高较正常平均值低2~3个标准差;16~20岁时,身高125~130cm。身体各部分的比例较其年龄幼稚,四肢略短小,下颌骨亦相对较小,体态相对匀称,呈轻度向心性肥胖,皮褶厚度正常(宫内发育不良者可有明显消瘦)。骨骼成熟迟缓,骨龄落后于年龄,骨龄延迟的程度与身高呈比例。部分患者牙齿成熟较晚。有的患者同时伴促性腺激素缺乏,生长激素(GH)只能促进生长,不能促进青春期发育。单一性GHD者往往到20岁左右才启动青春期第二性征发育。垂体性矮小者的智力与年龄相符。至成年期,皮肤弹性减退而起皱,但面容仍不成熟,呈“老小孩”状。继发性矮小症除GH不足症状外,尚有原发病(如下丘脑-垂体瘤)的表现。
垂体性矮小症者的身材矮小而匀称协调,至成人后仍保持儿童外貌和矮小体型,面颊较丰满,圆形面容(由于GH缺乏,脂肪动员较少所致),皮肤细腻而干燥,有皱纹,皮下脂肪丰满,智力正常。20岁前的单一性GHD者第二性征尚未发育,男性表现为睾丸和外生殖器细小,无阴毛和腋毛;女性表现为乳腺发育差,无月经(原发性闭经),子宫和附件幼稚。如伴促性腺激素和促甲状腺激素不足,第二性征发育更差。
GH抵抗表型
与GHD相似,但血GH升高伴IGF-1缺乏;其具体表现是:
- 生长和发育异常,如出生时的体重基本正常,但身长可稍短;
- 出生后生长发育障碍,骨龄延迟,但相对于身长来说可能仍是“提前”的;
- 儿童期阴茎短小,但至成年期时,相对于身长来说可能“正常”;
- 青春期发育延迟3~7年,性腺功能正常,有生育能力;
- 毛发稀疏,面容早老,面部细小,前额突出,五观可不对称,鼻梁下塌,但头围正常;
- 声调高尖;
- 婴幼儿可伴低血糖症、无血管性股骨头坏死、髋部发育不良、肘部外展受限及低骨量等。
成人生长激素缺乏以肌量减少/骨量降低/体脂增加为特点
成人生长激素缺乏症(GHD)的主要表现为体脂含量增加,尤以腰部为显著;因骨量降低,故体重可正常(相对于身高而言)或降低(相对于年龄而言)。血总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇水平升高。患者显得肥胖,体脂分布异常,肌肉容量减少,体力下降,多伴有抑郁或孤立情感。血脂谱异常、左心室收缩力下降、血纤维蛋白原及纤溶酶抑制物活性增加。应激时,严重的成人型GHD可有低血糖症发作,常伴有多种垂体激素缺乏(肾上腺皮质及甲状腺功能减退)、中心性肥胖和多种代谢异常表现。因此,应在开始rhGH治疗前,评价垂体其他激素的分泌功能。GH-IGF-1与肾上腺皮质的关系密切,GH-IGF促进肾上腺糖皮质激素和CBG生成及糖皮质激素代谢(通过1型11β-羟类固醇脱氢酶,11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,11β-HSD1);用这一假说可解释GHD的内脏肥胖和胰岛素抵抗。11β-HSD1催化皮质醇与皮质素的相互转化,而11β-HSD2的催化作用是单方向性的,即只催化皮质醇向皮质素转化。GH补充/替代治疗后,11β-HSD1的表达明显下调,因此GH可调节(通过11β-HSD1)脂肪组织的糖皮质激素代谢,引起皮质醇向皮质素的转化加速,进而导致中心性肥胖。因此,成人型GHD易并发高血压、肥胖、血脂谱异常、性功能减退症和代谢综合征。
此外,GH治疗加速糖皮质激素代谢的另一后果是引起相对性肾上腺皮质功能减退,而GH缺乏往往掩盖原有的肾上腺皮质功能不足。GH治疗能增加皮质素向皮质醇的转化,恢复11β-HSD1活性,使皮质功能不足的表现显现出来。类似的情况也见于甲状腺功能和性腺功能。