卵巢疾病的性激素替代治疗和促排卵治疗

卵巢疾病的许多病因是明确的,并能进行治疗。针对闭经病因进行的治疗有分离宫腔粘连并防止再粘连、子宫内膜结核或内膜血吸虫病治疗、卵巢肿瘤切除、治疗垂体肿瘤、停用避孕药和抗精神病药、改善体重下降者的营养、消除精神创伤等。性激素替代治疗和促排卵治疗:

主要用于补充或替代内源性性激素分泌不足,矫正下丘脑-垂体-卵巢功能失调,维持第二性征的发育,预防或推迟由于雌激素缺乏而引起的代谢异常,如骨质疏松和动脉硬化等。雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy,ERT)或性激素替代治疗(sex hormone replacement therapy,SHRT)对绝经前后出现的血管运动功能不稳定的症状(典型表现为潮热、出汗)和泌尿生殖道萎缩所引起的症状有效。有报道,采用HRT 6年以上的绝经后妇女,髋骨或腕骨骨折的发生率减少50%,椎骨骨折的发生率减少90%。

围绝经期是雌激素补充治疗最佳时机

应该是在体内雌激素开始减少时给予补充,如月经开始减少,或出现围绝经期症状时,由于围绝经期内雌激素水平波动,补充剂量不易准确把握,应该使其与月经同步,故多数仍在绝经确定后开始(即停经1年后),原则上是愈早愈好。HRT的原则是生理性补充。在绝经过渡期,要根据个体卵巢功能及雌、孕激素缺乏的情况,临床调整月经的需要、患者的主诉及全身健康情况进行HRT。基本上以孕激素为主的个体化治疗,无固定模式,给予人工周期样HRT。绝经后,HRT是以补充雌激素为中心,以解决与雌激素不足有关的健康问题。原则上,凡有子宫者必须定期补充孕激素,其目的在于逆转雌激素引起的子宫内膜增生,防止内膜过度增生及癌变。加用孕激素可能影响雌激素对心血管的保护作用,包括降低HDL-C、使血管收缩和增加胰岛素抵抗等,可能抵消雌激素对老年痴呆症的疗效,可以出现停药后子宫出血。

适应证

目前公认的是有性腺功能低下的闭经患者。绝经后妇女若有下列情况应考虑使用HRT:①严重的更年期症状、影响生活质量;②具有骨质疏松症的高危因素,或骨密度、生化检查已证明有骨质疏松;③患者的愿意度。

禁忌证

人们关心HRT是否致癌,已证明长期单独补充雌激素5~8年以后,确实使子宫内膜癌的发生率增加5~10倍,内膜增生的发生率7.5%~30%。孕激素能抑制ER,促进E2的代谢,有抗子宫内膜增殖的作用。如果用量及使用时间充足,可预防子宫内膜癌的发生。HRT使乳腺癌发生的危险增加,因此,其中的雌激素应用最小有效剂量,而且在HRT前及用后每2年应进行乳腺X线照相,发现乳腺密度改变,应进一步作乳腺超声检查,即使是HRT终止后,也应监测乳腺的变化。一般认为,HRT的禁忌证有:①雌激素依赖性肿瘤(子宫内膜癌、乳腺癌)。②雌激素可能促生长的肿瘤如肝、肾肿瘤及黑色素瘤等。③孕激素可能促生长的肿瘤如脑膜瘤等。④原因未明的阴道流血。⑤严重的肝、肾功能障碍。⑥血卟啉病。⑦红斑狼疮。⑧近6个月患有明确的血栓栓塞性疾病。⑨镰状细胞贫血。

其他应考虑的情况有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、良性乳腺瘤、乳腺癌高危因素、乳腺癌家族史,生殖系统病史如卵巢癌、宫颈癌和阴道癌等,偏头痛、静脉栓塞、胆石症、癫痫、肝硬化、高血压家族史及高三酰甘油血症等。经权衡利弊后慎用。对于脑垂体肿瘤,特别是PRL瘤所致闭经者,不宜补充雌激素,以防肿瘤发展。

雌激素选择

雌激素应选天然制剂,如结合雌激素、戊酸雌二醇、17β-E2等。炔雌醇(ethinylestradiol)对肝脏影响较大,国外已不用于HRT。炔雌醚(quinestrol)及尼尔雌醇(nilestriol)为合成的长效雌激素,用于不需生育的妇女,具有用药次数少、经济和易接受等优点。

剂量及方法

为减少不良反应,应取最小有效剂量。肝脏对雌激素的代谢能力的个体差异较大,因此有效剂量也应因人而异。一般推荐剂量为结合雌激素(conjugated estrogens)0.625mg/d,17β-E2及戊酸雌二醇(estradiol valerate)1~2mg/d。炔雌醇10~25μg/d,炔雌醚每周100~200mg;尼尔雌醇每2周1~2mg。上述口服制剂首次达肝脏的浓度为外周血浓度的4~5倍。为避免因此而产生对肝脏的不良反应,研制了新的经皮制剂,如雌激素凝胶、贴剂,与口服制剂等效,经皮雌二醇50μg/d,适用于有胃肠道疾病、肝胆疾病及需要避免雌激素对肝脏代谢影响的患者。

孕激素一般优选雄激素活性低的孕酮。最常用的是甲羟孕酮(安宫黄体酮),剂量应与雌激素剂量成正比,常用量为每日2~10mg,每月10~12天,应根据患者闭经年龄、绝经后年限和是否愿意有周期性出血选择用药方案。

ERT方案有如下5种:①单用雌激素:适用于不需要保护子宫内膜的情况,如先天性无子宫或子宫切除者。②单用孕激素:有周期性和连续性使用两种。前者适用于绝经过渡期;后者适用于症状重、需用HRT且存在雌激素的禁忌证者。③雌/孕激素合用:适用于有完整子宫的妇女,分序贯和联合使用两种。前者模拟生理周期,在用雌激素的基础上,每月序贯地加用孕激素10~14天(人工周期)。后者每日同时合用雌、孕激素,此两者又可有周期性和连续性两种方案。周期性即每月停用4~6天,连续性即每日用,不停顿。序贯疗法每月有撤退性出血,适用于年龄较轻的闭经妇女。连续方案出血率较低,患者依从性较好,但仍应B超检查子宫内膜。④雌/雄激素合用:适用于不需要保护子宫内膜,需加用雄激素者。⑤雌/孕/雄激素合用:也适用于有完整子宫,并需加用雄激素者,利维爱(即甲异炔诺酮)具有雄、孕、雄激素活性,1.25~2.5mg/d。

不良反应与疗效监测

雌激素补充治疗应监测疗效和不良反应并及时调整剂量。用药前需全面检查,排除肝、肾功能异常。用药中必须定期进行医疗监测,目的是了解疗效及有无不良反应,以便及时调整剂量、剂型或方案,争取最好效果,避免不良反应,增加患者的依从性。监测指标一般包括血压、体重、乳腺、血脂、骨密度和盆腔超声检查等,一旦发现不规则阴道出血、乳腺肿块或血栓病等不适于长期应用雌激素者,应停用。

下丘脑-垂体-卵巢反馈机制和卵泡发育正常的无排卵者用氯米芬促排卵

到目前为止,促排卵治疗(尤其是氯米芬对高龄生育者的促排卵治疗)的疗效并没有有力的循证依据,促性腺激素和宫内精子植入的成功率也很低。因此,40岁以上的助育者在短期试用促性腺激素后,应尽快接受人工助育术。

常规促排卵治疗适用于不孕症无排卵而需要生育者。应在治疗其不孕的病因时,用药物诱发排卵。常用的促排卵药物有:氯米芬(克罗米酚,clomiphene citrate)、人绝经期促性腺激素(HMG)、绒毛膜促性腺激素(HCG)、纯促卵泡激素(pFSH)和促性腺激素释放激素(GnRH)等。这些药物可单独使用或组成不同的方案,应根据患者体内的内分泌状态及各种诱发排卵方法的作用机制合理选择。

氯米芬助育主要适应于排卵不规则或排卵减少和PCOS患者。氯米芬(氯菧酚胺)是三苯乙烯的衍生物,是合成的非类固醇化合物,现已广泛用于诱发排卵。促排卵作用机制尚不很清楚。氯米芬作为抗雌激素药直接作用于下丘脑GnRH神经元,与内源性雌激素竞争特异性受体,遏制内源性雌激素对性中枢的负反馈作用,促进GnRH的释放。氯米芬呈弱雌激素活性,能协调和增强内源性雌激素作用,以提高垂体对GnRH的敏感性和反应性,增强GnRH的释放频率和振幅,增强E2正反馈效应,诱发排卵。必须强调氯米芬促排卵指征是:有完整下丘脑-垂体-卵巢正常反馈机制,卵巢有一定程度卵泡发育和内源性雌激素分泌(有自然月经或孕激素撤退试验阳性者,血E2>100pg/ml)的无排卵患者。但有人认为可用于所有卵巢内存在卵泡的无排卵者。

对PCOS、避孕药后闭经效果好,而对原发性卵巢功能衰竭及垂体肿瘤所引起的不排卵,效果差。在用氯米芬前最好先用雌、孕激素序贯疗法(人工周期)1~2个周期,促进卵巢内卵泡刺激受体及子宫内膜雌、孕激素受体形成,以提高疗效。用药从小剂量开始,于撤退性出血(或月经)第5天开始服氯米芬50mg/ d连续5天,停药观察,一般在7~12天后排卵,偶有延迟到停药20天者。若有排卵及月经应重复3个周期,如妊娠则停药,若无排卵或≥5周仍无月经应审查原因,于孕酮撤退出血后加大剂量100mg/d,共5天或延长治疗时间7~10天,最大剂量不超过250mg/d。氯米芬是当前最常用的促排卵药,成功与否取决于雌激素的正常反馈机制的完整程度。排卵率70%~90%,多在用药第1~3个周期排卵,妊娠率30%~40%。妊娠率低的原因可能为氯米芬诱发排卵生成的黄体功能不全;也有出现过早卵泡黄素化而未排卵;或是氯米芬的抗雌激素作用,使宫颈黏液发生变化不利于精子通过。多胎妊娠率为5%~8%。

促排卵治疗必须监测排卵状况,因为氯米芬促排卵治疗中,1%~5%的患者出现卵巢过度刺激症状,即卵巢增大伴多发性囊肿,故在用药期间应密切观察。注意基础体温测定,宫颈黏液结晶检测,血尿雌、孕激素测定及B超动态卵巢卵泡发育的监测。此外,还需注意其他不良反应,如恶心、呕吐、腹痛、失眠、潮热、阴道干燥,严重者视力模糊和视物有闪光点,需停药。该药对凝血时间及肝功能有轻度影响。

氯米芬促排卵无效者加用其他药物治疗

  1. 氯米芬-雌激素联合治疗:旨在矫正氯米芬抗雌激素作用引起的宫颈黏液功能不良(量少、黏稠、不利于精子穿过),己烯雌酚0.25~0.5mg,从月经第10~20天服用。雌激素不宜与氯米芬同时服用,以免影响它的效果。
  2. 氯米芬-HCG治疗:目的在于辅佐氯米芬正反馈不良所致LH峰值不足及黄体功能不全,在排卵监测下于氯米芬治疗结束后1天,适时一次肌注HCG 5000~10 000U,以促成LH峰值诱发排卵。嘱患者用药当时及以后2~3天内每日性交一次,以利妊娠。排卵发生于注药后24~36小时。有些患者用氯米芬诱发排卵所形成的黄体功能不全,可在基础体温上升后第3及第6天HCG 500~1000U肌注2次。用药的监护很重要。用HCG前,需测定E2及用B超监测卵泡发育状况以决定是否用HCG及用药时间。由于加用HCG后,OHSS的危险性大大增加,所以在用HCG前,如血E2>1000pg/ml,就不宜用HCG。
  3.  氯米芬-GnRH治疗:适用于正反馈机制不全者,可于撤退性出血(月经周期)第5天开始GnRH 100μg肌注或静脉注射1次,连用10~20天,以增加垂体对GnRH的敏感性,再服氯米芬,也可于服完氯米芬后3~5天静注GnRH 500μg/次。
  4. 氯米芬-HMG-HCG治疗:增加外源性促性腺激素协同促卵泡发育,可减少单用HMG促排卵剂量的40%,避免发生卵巢过度刺激。适用于单纯应用氯米芬不能促排卵的多囊卵巢疾病,即从月经周期的第5~9天氯米芬50~100mg/d口服,后序贯应用HMG-HCG疗法。
  5. 氯米芬-肾上腺皮质激素治疗:适用于合并多毛症和高雄激素血症者,从月经周期的第1天开始口服泼尼松(强的松)5~10mg/d,或地塞米松0.5~0.75mg/d,一经妊娠立即停药。
  6. 氯米芬-醋酸酯塞普隆治疗:适用于合并多毛和高雄激素血症者。从月经周期第1天开始口服醋酸酯塞普隆50~100mg/d,共14天,一旦妊娠应停药。
  7. 氯米芬-溴隐亭治疗:高PRL血症及PRL瘤用溴隐亭(bromocriptine)治疗,抑制垂体PRL合成和释放,降低血PRL,恢复促性腺激素正常功能,诱发排卵。对血PRL正常而无排卵患者在其他药物诱发排卵失败后,亦可试用溴隐亭。
  8. 氯米芬-甲状腺激素治疗:甲状腺功能低下,常可引起闭经,也可使妊娠难以维持。多数甲低引起的闭经可通过补充甲状腺素来纠正,但仍有少部分需甲状腺素与氯米芬联合用药才能治愈。
  9. 他莫昔芬治疗:他莫昔芬(tamoxifen)又名三苯氧胺,作用机制同氯米芬,作用于下丘脑-垂体,与内源性雌激素竞争受体,产生抗雌激素作用,解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈作用,使功能恢复正常。可用于氯米芬治疗失败病例或与氯米芬交替使用,小剂量短程疗法用于治疗排卵。于撤退性出血(月经周期)第5天开始他莫昔芬20mg,每天1次,共5天,停药观察有无排卵及停经,如停药30天无排卵,下周期可加大他莫昔芬用量至40mg,每天1次,共5天,最大剂量为80mg/d,排卵率为56.2%。

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