外周神经肽:瘦素

瘦素是ob基因编码的一种蛋白类激素,分子量16kDa,在1994年由Friedman及其同事发现。瘦素主要由脂肪组织表达产生,血浆瘦素水平与身体脂肪的质量呈正相关,其动态变化能把外周营养状况的信号传递到中枢,激活中枢传出通路,以调节全身脂肪组织的质量水平,调节能量的平衡。

在饥饿状态或脂肪组织减少时,瘦素水平下降,产生促进食欲、增加进食量以及减低能量消耗的效应。相反,在饱腹或脂肪组织增加时,瘦素水平提高,产生降低食欲、减少进食量以及增加能量消耗的效应(图2-3-1)。

在小鼠身上,瘦素的受体ob-R至少存在5种亚型(ob-Ra、ob-Rb、ob-Rc、ob-Rd、ob-Re),在瘦素调节进食和体重上,ob-Rb是最为关键的受体亚型,实验证实ob-R是螺旋形细胞因子受体家族成员,相应的细胞因子包括IL-6、IL-11、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)等。ob-R与瘦素以毫微摩尔级的亲和力结合。

ob-Rb主要在下丘脑弓状核、背内侧核、室旁核、腹内侧核、外侧核等神经元细胞膜上高水平表达,这些下丘脑核团同时表达一种或多种调节进食和体重的神经肽,瘦素与这些神经肽之间存在复杂的网络联系。

瘦素与能量调节

图2-3-1 瘦素与能量调节

瘦素由脂肪细胞分泌,其主要作用在下丘脑的ob-受体,调节进食量以及葡萄糖和脂肪代谢。瘦素水平升高可引起负能量平衡(能量消耗>能量摄入),水平下降可引起正能量平衡(能量摄入>能量消耗)

在生理状况下,进食减少和体重下降会抑制瘦素的分泌。然而在肿瘤负荷状态,上述的负反馈机制被打破。由肿瘤分泌或机体对肿瘤反应而产生大量的细胞因子,如TNF-α、IL-1、IL-6,这些细胞因子可提高瘦素mRNA在脂肪组织的表达和血浆的瘦素水平,同时,这些细胞因子在结构上可与瘦素相似,作用于下丘脑的瘦素受体,从而产生与瘦素相似的效应:抑制其他促进食欲增加体重的神经肽的表达,同时刺激抑制食欲的神经肽的表达,最终导致厌食、进食量减少、肌肉萎缩、体重下降的恶液质状态(图2-3-2)。

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