线粒体内的自由基代谢

线粒体除了氧化磷酸化进行能量转换外,还有其他重要的物质代谢,其中有些是与氧化磷酸化密切相连的。主要的物质代谢包括三羧酸循环、脂肪酸β-氧化、鸟氨酸循环,以及血红素、心磷脂和CoQ等合成。此外,线粒体还是ROS主要产生和消除的细胞器,ROS包括单线态氧、超氧化物、过氧化物、氢氧自由基、次氯酸及一氧化氮等,并且这与许多病理生理机制密切相关。

通常人体内90%的分子氧在线粒体呼吸链系统上消耗,线粒体是多数真核细胞产生ROS 的主要部位。生理性ROS对细胞具有重要作用,如调节线粒体膜通透性,促进细胞增殖等。正常机体内90%以上的ROS 是由线粒体氧化呼吸链的“电子漏”产生。在有氧呼吸过程中,大部分电子沿呼吸链传递至末端与分子氧结合生成水,但一小部分电子(2%~3%)可由呼吸链酶复合体Ⅰ和Ⅲ处漏出,使得氧分子单电子还原,生成具有较强氧化作用的超氧阴离子(),并通过特定的反应转变成各种ROS。如果ROS 不能有效地清除而累积,使暴露在其中的 mt DNA 由于缺乏组蛋白的保护和有效的修复系统更易受ROS 的损害,而mtDNA损伤的累积与肿瘤密切相关。

正常生理情况下,线粒体通过多种机制来消除ROS:一是,正常线粒体ROS水平是由呼吸链底物端(复合体Ⅰ)和氧端(复合体Ⅲ)电子漏动态平衡来决定。线粒体呼吸链底物端漏出电子与氧反应产生,接着被氧端漏出的电子继续还原而消除ROS,正常时这两者是平衡的;二是,即使上述这种平衡不能消除ROS时,线粒体内还有较强的抗氧化酶体系(MnSOD、GPX和CAT等)可以消除ROS;三是,ROS可引起氧化磷酸化解耦联,使呼吸链呼吸速率增大,快速消耗氧分子导致活性氧产生的下降和线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)的关闭。ROS 是mPTP开放的强诱导剂,这里涉及两种情况:①生理性ROS升高可导致mPTP生理性开放,产生温和解耦联,线粒体ΔΨm下降,而ΔΨm下降加快电子传递,减少电子漏和ROS,有研究显示当ΔΨm>140mV,复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ电子漏产生的 随ΔΨm升高呈指数级增加;②当ROS进一步升高,则mPTP 大开放,ΔΨm 崩溃,导致不能合成ATP,细胞死亡而产生极端抗氧化机制。细胞死亡有两种方式,一种是细胞能量耗竭而导致坏死,另一种是能量没有耗竭而mPTP大开放则会激活线粒体凋亡途径,从而彻底消除ROS。

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