先天性无转铁蛋白血症是一种极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病,患儿临床主要表现为:①中度或重度小细胞低色素贫血,而体内铁负荷过多;②血清铁水平正常;③血清铁蛋白水平增高;④总铁结合力明显低下。使用人转铁蛋白或血浆治疗可明显改善临床症状。

定义及病因

本病又称先天性转铁蛋白缺乏症(congenital atransferrinemia),由Heilmeyer等于1961年首先报道,是一种极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病,患者血浆中缺少或缺乏血清转铁蛋白(sTRF),导致出现小细胞低色素性贫血和肝、脾、胰腺等脏器中大量铁蓄积。截至2002年全世界仅报道了8个独立家系及9例患者,国内尚未见类似报道。转铁蛋白基因定位3q21-qter,基因全长33. 5kb,由17个外显子和16个内含子组成。该基因类似其他铁结合蛋白家族成员,源自同一祖先基因,由自身基因内的独立复制而成。有关人遗传性转铁蛋白缺乏症的分子致病机制研究刚起步,动物研究已发现TRF基因剪接位纯合型突变致动物迅速死亡。动物实验表明在Hp小鼠存在转铁蛋白mRNA剪切异常,而Southern blot分析未发现基因DNA异常,提示在转铁蛋白缺乏症,基因异常可能为小片段缺失或点突变。对遗传性转铁蛋白缺乏症患者及其双亲转铁蛋白基因外显子及其两侧DNA序列分析发现,患者DNA存在10个碱基对缺失,紧接着出现9个碱基的重复序列插入。在高度保守区域,其互补DNA的nt1429位点发生G-C转换,导致Ala 477Pro。患者两个转铁蛋白基因均异常,而其双亲均各有一个基因异常。患者双亲为本病异常基因携带者,血清转铁蛋白水平较正常人为低,但不表现贫血及临床异常。因而,目前认为该病为基因点突变或小片段缺失/插入引起的常染色体隐性遗传疾病。

发病机制

在哺乳动物,体内铁含量几乎完全依赖于通过肠道吸收来调节。铁是人体生理功能必不可少的重要元素,如输送氧、线粒体电子传递和DNA合成等。由于游离铁的不溶性及其产生自由基对机体的损害作用,因而人体内的铁元素能特异地与其配体蛋白TRF结合。转铁蛋白功能主要有:①转运功能:循环铁主要来自血红蛋白代谢或肠道吸收,sTRF承担血循环中绝大多数的铁结合功能,不仅起保护作用,而且也有利于铁经TRF循环输送至相应组织,如网状内皮系统的铁蛋白血红蛋白及合成含铁复合物(血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素)细胞;②缓冲保护功能:血浆铁离子水平提供机体去除细胞外环境铁的方式,由此中和铁代谢中生成的自由基级联反应的损害作用,同时去除细菌铁而发挥抑菌剂作用。

正常人sTRF浓度200~300mg/dl,高于20mg/dl者可不出现临床症状及贫血,低于10mg/dl者则可能发生严重生长迟缓及贫血。提示最低转铁蛋白需要浓度为10~20mg/dl。该病患者肠黏膜细胞内的黏膜TRF(mTRF)不缺乏,故黏膜对铁的吸收功能是正常的。并且决定铁的吸收与sTRF浓度有关,浓度越低,铁吸收明显增加,近来有学者成功地克隆了血色素沉着症的基因(HFE),发现Hfe蛋白与TRF受体能相互作用,提示TRF可能控制铁的吸收。由于该病患者血浆中缺少转铁蛋白来将肠道吸收的铁转运至骨髓,骨髓的幼红细胞血红蛋白合成受到严重障碍,出现显著的小细胞低色素性贫血,而大量铁以铁蛋白和含铁血黄素的形成沉积在肝、脾、胰腺等脏器中,严重者表现为相应脏器的功能异常。

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