糖尿病心肌病的发病因素及机制

糖尿病心肌病的发病机制尚不清楚。可能机制包括高血糖及胰岛素抵抗,心肌细胞代谢异常,离子失衡,结构蛋白改变,小动脉及微动脉病变引起心肌缺血、缺氧,氧化应激及肾素-血管紧张素系统激活等多种作用,继而引起心肌营养障碍及心肌间质纤维化等改变。

高血糖与胰岛素抵抗

高血糖可以引起微血管内皮细胞及心肌细胞的异常,导致舒张功能异常。高血糖是糖尿病并发症发生与发展的主要决定因素。高血糖时可以引起多种生化改变,长期暴露在高糖状态下,引起包括心肌细胞内的非酶糖分解,蛋白激酶C激活(PKC)及游离脂肪酸代谢等多种生化变化。除高血糖外,2型糖尿病患者还有高胰岛素血症及高脂血症,包括糖转运障碍,心肌对脂肪酸摄取增加及钙摄取的改变,这些改变导致血管及心肌的结构改变,例如基底膜(BM)增厚,细胞外基质沉积,心肌纤维化,心肌细胞肥厚及坏死。由于胰岛素的相对缺乏,蛋白质的合成相对减少,细胞利用葡萄糖的能力障碍,引起脂肪的氧化增加,以提供能量供应,而脂肪在氧化过程中所产生的代谢产物抑制细胞内酶的活性,导致细胞内钙离子增加,引起心肌细胞的收缩与舒张障碍。离体及活体动物实验研究中,采用导管测压或超声心动图技术测定左心室功能参数,发现糖尿病及胰岛素抵抗Zucker肥胖小鼠心脏舒张功能异常与收缩功能减低,并存在心室肥厚;胰岛素抵抗小鼠对缺血损伤的易感性增加,缺血后功能恢复异常。

代谢底物改变

糖尿病心肌代谢底物的改变与能量代谢改变在其发病机制中起重要作用。糖尿病的特点是糖利用减少而乳酸与游离脂肪酸的代谢增强。心脏游离脂肪酸的摄取增加,超过其代谢速率,引起心肌游离脂肪酸的堆积,脂质的代谢产物还可以引起心肌细胞凋亡增加,从而引起心肌功能异常。问题是这些代谢底物改变是否与糖尿病的心肌功能异常相关。胰岛素治疗增加糖的利用,逆转了很多糖尿病相关的代谢异常及心功能异常。胰岛素治疗有两个重要的作用,首先是逆转了心肌细胞内发生的脂肪中毒,其次是糖利用增加。最新研究发现,糖尿病鼠模型心肌游离脂肪酸利用增加时氧耗量增加,因而,糖尿病时心肌的效率降低,心肌效率的下降使得糖尿病心脏在心肌缺血或再灌注时容易发生血流动力学应激反应,而此时心肌氧耗与ATP产生的匹配异常重要。在人体的研究也支持以上观点,糖尿病患者游离脂肪酸的摄取增加,血浆游离脂肪酸浓度升高,心肌氧耗增加。

钙离子失衡

细胞内钙离子在心肌细胞收缩中起重要作用,心肌细胞内的钙离子(Ca2+)是通过细胞膜上的电压依赖性L型Ca2+通道调节肌浆网内钙离子释放到胞质中,Ca2+然后弥散到收缩蛋白部位,引起一系列的反应,发生心肌细胞收缩,然后通过细胞膜Na-Ca2+交换及膜ATPase使Ca2+恢复到舒张水平。糖尿病心肌细胞钙离子外流降低,Ca2+通过Na-Ca2+交换增加,通过肌浆网Na-Ca2+交换的速度受抑制。钙离子交换受损引起糖尿病心脏功能受损。

肾素-血管紧张素系统激活

肾素-血管紧张素系统的激活在糖尿病心肌病中的作用已被充分认识到。已知糖尿病患者心脏的血管紧张素Ⅱ受体及mRNA的表达增加。RAS系统的激活可以引起糖尿病患者心脏氧化应激反应增加,心肌细胞及内皮细胞的凋亡与坏死。阻断RAS系统可以降低钙超负荷及减轻氧化应激反应,对糖尿病动物心脏具有保护作用。动物实验中,卡托普利治疗4个月可以预防糖尿病鼠收缩压及冠脉灌注压升高以及心肌间质和围血管纤维化的发生。依那普利可以使心肌糖化正常化,并降低左心室壁的僵硬度,这些作用部分与抗氧化作用有关。

氧化应激

活性氧产物(ROS)在糖尿病心肌病的发生及发展中起重要作用。当ROS的产生与降解失衡,导致增加时,ROS会引起细胞损伤或细胞功能异常。已知1型与2型糖尿病患者均存在ROS的产生增加。ROS主要在线粒体中产生,糖尿病时来自线粒体的ROS增加。ROS的产生增加影响细胞信号传递而导致细胞死亡,并且与细胞凋亡也有关。ROS导致心肌细胞的死亡增加可能促进心肌的异常重构,引起与糖尿病心肌病有关的特征性的形态与功能改变。除此之外,ROS还通过其他途径引起心脏功能异常,例如,增强由于高血糖引起的蛋白酶C同工酶的激活,增加AGEs产生等。

线粒体功能异常

糖尿病引起线粒体结构与功能异常。动物实验显示,糖尿病小鼠线粒体呼吸降低,氧化磷脂化成分蛋白的表达减少,这些都影响心肌的能量代谢。此外,还存在肌酸磷脂活性降低。

AGE与糖尿病心肌病间的关系

虽然糖尿病引起冠状动脉硬化的表现常见,但是糖尿病心肌病是一种以心衰为主要表现的独特现象,患者并无明显冠脉血管病变。糖尿病心肌病患者后期表现为心脏收缩功能减低,心排出量下降及舒张功能异常。但是在临床前状态时已有心脏舒张功能的障碍。已知糖尿病心脏的基因表达异常,但引起这种改变的机制不清。糖转运到细胞内后产生很多代谢产物,它们在多个途径干预了细胞信息的传递。糖尿病患者脂肪酸代谢异常,影响细胞过氧化增殖因子相关元素基因的表达。

血管内皮功能障碍

血管内皮细胞是高糖诱发损害的首要目标。内皮功能异常的早期表现为通透性增加及血流速度减慢,这些改变与血管活性因子有关,包括内皮素-1表达增加,NO的生物利用度降低,导致血管收缩与舒张功能障碍。内皮素-1在其中起重要作用。研究证明,糖尿病的靶器官心脏、眼及肾脏中内皮素-1上调。正常成人人体组织中,与心肌细胞比较,内皮素的表达主要在血管内皮细胞中。研究也证明,糖尿病患者血清内皮素-1水平增高。血流动力学研究提示,糖尿病患者存在内皮依赖的血管扩张作用受损,虽然发现NO的合成及NO合成酶表达改变,但是确切机制尚不清楚。NO合成酶(NOS)具有产生过氧自由基的能力,而所有的NOS同工酶产生过氧自由基的可能性正在研究中。高血糖状况下的内皮细胞的长期损伤包括:细胞丢失、血流减慢、缺氧与缺血等。糖尿病诱发的内皮素调节的胶原沉积可能引起毛细血管内皮基底膜增厚与心肌纤维化。

低氧引起糖尿病患者体内微环境改变,导致心脏间质及(或)围血管心肌的纤维化与心肌细胞的坏死。心肌纤维化与心肌细胞坏死的结果表现为心室肥厚与舒张功能障碍。多数舒张功能障碍的患者是亚临床的,并且没有糖尿病并发症的证据,除非到了终末期。随着糖尿病病情的进展,心脏舒张功能障碍表现为舒张功能受损,并且容易发生心肌缺血。舒张功能异常与细胞外基质沉积直接相关;AGE诱导的胶原间横向连接也引起舒张功能障碍。收缩功能减退发生在糖尿病的后期,心脏收缩功能的改变可能是由于心脏血管内皮细胞功能异常、心肌纤维化与心肌细胞坏死的结果,所以治疗策略也应着重于纠正心脏血管血流灌注下降与基质蛋白的沉积增加。

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