创伤性面神经损伤后的再生

再生是细胞生命活动基本现象之一,神经组织也无例外。但由于神经元是高度分化的细胞,它的再生比其他组织复杂和困难得多,特别是中枢神经系统的再生比周围神经系统更困难,而且主要局限于纤维的再生,即胞突断端的再生长。在20世纪前半期已知周围神经系统损伤后能够再生,对周围神经的再生研究也较多。研究表明,实质上溃变与再生的过程是不可分割的,在时间进程上两者又是彼此重叠,溃变过程中已包含有再生的活动。

神经元胞体是神经元的营养中心,只有在胞体没有死亡的条件下才有再生的可能。如神经元没有死亡,其胞体结构约在第3周后恢复,首先是核周胞质出现尼氏体,并逐渐恢复其正常形态和分布,胞体的肿胀减轻,细胞核恢复中央的位置。胞体结构的完全恢复需3~6个月,此时间取决于轴突重建的情况。恢复中的胞体不断合成新的蛋白质及其他产物向轴突输送,使近侧段轴突末端的回缩球表面长出许多新生的轴突支芽(丝足)。因这种再生出现在近侧段轴突的末端,故称终端再生。新生的轴突可反复分支,在合适的条件下它们穿过两断端的细胞桥,进入神经内膜管的施万细胞索内。最初是靠近管的边缘,位于施万细胞表面;后来有些轴突移到管的中央,并被施万细胞的质膜完全包围。再生的轴突沿着施万细胞索一般以每天2~3mm的速度向其靶细胞(即原来神经终末的终止处)生长,但只有一条轴突(通常是最粗的一条)能达到目的地,其余的轴突都逐渐消失(有些在3~4个月后仍可见),而且也只有达到目的地的那条轴突能重新形成髓鞘。

切断周围神经后,远侧段纤维发生Waller溃变,施万细胞质膜(即髓鞘板层)大部崩解,但细胞很少死亡。细胞体积反而变肥大,胞质内富含游离核糖体及粗面内质网,表明其具有活跃的合成作用,准备细胞分裂,生成消化髓鞘的酶及神经营养因子等。肥大的施万细胞从包围着它的基板中游离出来,不仅吞噬溃变的轴突碎片和解体的髓鞘,而且约在损伤后第4天开始分裂繁殖。施万细胞的增殖遍及纤维全长,时间可达三周,故细胞大量增多,尤其在粗有髓纤维,施万细胞可增至10倍以上,无髓纤维施万细胞的增加则相对少得多。增生的施万细胞在其基板围成小管内,后者称神经膜管(neurolemma tube)或神经内膜管(endoneurial tube)。施万细胞在神经膜管内有秩序地以其胞质突起相互嵌合连续排列,形成一条实心的细胞索称Büngner带。在切断轴突的最初几天,可见靠近断端处增生的施万细胞不断迁移到两断端之间的间隙内,形成细胞桥把两断端连接起来。虽然远侧和近侧断端都有增生的施万细胞迁移,但以从远侧断端迁移出来的为主。神经纤维的再生中,基板的保留是重要因素之一,它保持一个结构完整的管道,使增殖的施万细胞能沿此管道形成纵行连续的细胞索,与上述的细胞桥一起提供一条通路引导再生轴突支芽沿一定方向生长。施万细胞索可保持几个月,如果没有轴突支芽进入管内,或再生的轴突生长失败,神经内膜的结缔组织即渐长入神经膜管,施万细胞索逐渐退化。在溃变时,神经内膜仅有轻微的反应。仅在靠近基板处有胶原堆积。

溃变和再生的过程在时间上是彼此重叠的。当受损神经远侧段轴突和髓鞘完全分解之前,再生的轴突支芽已开始发生;它们进入神经膜管时,管内仍有溃变的碎屑;当再生轴突形成新髓鞘时还可看到许多施万细胞含有分解的髓鞘碎片。所以,切断轴突数小时内即开始再生,再生的轴突起初很纤细,直径仅0. 5~3μm。后来它沿神经膜管内生长而渐变租。轴突的变粗相当迅速,如在15天时直径1. 2μm,25天2. 3μm,100天则为7. 0μm。再生轴突到达目的地即停止生长,但仍继续增粗,直至恢复到接近其原来直径为止。所以轴突在再生过程的生长是很明显的,从纤细的轴突支芽到最后转变为成熟的神经纤维,其体积可增大几百倍。再生轴突的增长和增粗是与胞体不断产生新的轴浆流有密切的关系。神经损伤后约8天,再生轴突开始形成髓鞘,髓鞘的形成是由近及远缓慢进行,髓鞘厚度的增加也很缓慢,约需1年才能完成。完全再生的神经纤维其结间体较短和较薄,结间体数比原来的多,这与施万细胞增殖数量增多有关。因此新生神经纤维传导神经冲动的速度也较慢。有人估计再生纤维结间体的长度、直径和传导速度约相当于原来纤维的80%。无髓纤维的再生速度比有髓纤维快得多。

当神经受损伤时,不仅受损伤神经本身起反应,其邻近的正常神经纤维也同时发生反应,它也可长出侧支进入受损纤维的神经膜管内,此现象称侧支神经再生(collateral nerve regeneration)、侧支发芽(collateral sprouting)或终末前轴突发芽(preterminal axonal sprouting)。侧支神经再生已被证明是神经生物学的一个基本原理,侧支是从神经纤维的郎飞结处长出。进入神经膜管的侧支如能到达靶细胞则可建立功能性的连接;若数月后不能到达靶细胞或由受损纤维再生的轴突到达靶细胞,则这些侧支退化消失。无论侧支或受损纤维的再生轴突,都必须正确无误地到达靶细胞才能再生成功。神经膜管的完整无损(多见于压伤)十分重要,若神经膜管被破坏,再生轴突进入不适应的管内,轴突即被引至不适应的靶细胞。例如再生的运动纤维错误地长入与感觉终末连接的神经膜管内,该运动纤维最终仍溃变消失;反之,若再生的感觉纤维长入与运动终板连接的神经膜管时,肌肉的功能亦不能再恢复。所以,在神经外科缝接受损神经两断端时,都尽量注意将各神经束仔细地对合,以利再生纤维准确地与其靶细胞建立连接。神经膜管是施万细胞的基板组成的,施万细胞有组构其基板的能力。体外研究证明,基板内的层黏连蛋白等对神经元突起的生长具有很强的促进作用。神经损伤时,增生的施万细胞不仅形成细胞桥和细胞素,为再生轴突提供生长方向的路线,更重要的是它们能产生和分泌大量促进神经元突起生长的神经营养因子如NGF和基板的各种组分等物质。这些神经营养因子可由轴突逆行运输到神经元胞体诱导其再生反应。所以,施万细胞是促进轴突再生的一个十分重要的因素,再生轴突中若没有施万细胞,则轴突不能生长或生长明显减慢。

如果损伤的神经其神经纤维束内部结构有明显的破坏如神经膜管不健全、两断端距离过远、损伤处结缔组织增生和纤维化等,可妨碍再生轴突向靶细胞的生长,结果许多新生的轴突支芽形成一种异常的神经供应模式,即在近侧残端过度增生的轴突支芽与增生的成纤维细胞和施万细胞等缠结在一起,形成肉眼可见的结节,称创伤性或残端神经瘤,神经外科对神经瘤均需做彻底切除。

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