蛋白S缺乏症

蛋白S(PS)主要在肝合成,部分由内皮细胞、睾丸Leydig细胞及巨核细胞合成。血小板含有少量PS。PS是一种单链糖蛋白,含653个氨基酸,分子量70 690,血浆半衰期70小时。血浆PS以两种形式存在,游离PS占40%为活性形式,结合PS占60%。后者与补体C4b结合蛋白(C4bP)结合而无功能。PS能促进APC结合在磷脂表面,并加速APC对FⅤa及FⅧa的灭活。PS缺乏症血浆水平低于60%可致静脉血栓。

先天性PS缺乏症

发生率与遗传学

PS基因位于3号染色体。两种PS基因:PSβ基因为静止基因,PSα基因为表达基因。PSα基因全长80kb,含15个外显子、14个内含子,其cDNA已克隆。PS基因只有一个酶切位点,编码脯氨酸(Pro)626基因有两种自然型CCA/ CCG(发生率0. 52/0. 48),另4种已有报道的变异为PS Hearlen缺陷是丝氨酸460→脯氨酸,患者常不伴血栓病;PSβ基因天冬酰胺458(Asn458)变异使MspI酶切位点丢失,伴致血栓倾向。PSα基因外显子XⅢ5. 3基因缺失产生Ⅰ型PS缺乏症,另一报道PS编码序列中部的基因缺失产生Ⅰ型PS缺乏症。

PS缺乏症是一种常染色体显性遗传性疾病,但有18%患者无家族史。自1984年文献上陆续报道以来,尚未知其确切发生率。估计PS缺乏症的发生率为1/15 000~1/20 000。在静脉血栓人群中的患病率占2%~13%,平均发病年龄28岁。

临床症状

杂合子的临床表现难以与ATⅢ或蛋白C缺乏症相区别。对12个家系中71例PS缺乏者的调查,深静脉血栓、血栓性静脉炎或肺栓塞的发生率分别为74%、72%和38%,首次发病年龄28岁(15~68岁),56%为自发性。少数血栓表现为腋、肠系膜、前矢状窦静脉血栓形成。双重杂合子或纯合子型常表现为复发性静脉血栓。文献中曾报道一例纯合子PS缺乏伴新生儿暴发性紫癜。另有37例年龄小于45岁的动脉血栓者中有3例患PS缺乏症。华法林诱发皮肤坏死不常见,因为PS半衰期较长,在华法林降低多种维生素K依赖性促凝因子水平的同时,PS水平也平行地下降,故不致影响下降促凝与抗凝活性间的平衡。

实验室检查

①总PS测定:正常血浆总PS :Ag为23μg/ml(成人,RIA或ELISA测定法),若用Laurell火箭电泳法检测则正常值为72%~148%;②游离PS:Ag测定:由PEG 6000,4℃下将PS- C4b复合物沉淀,然后再以免疫法测定PS;或采用交叉免疫电泳,先将患者枸橼酸抗凝血浆4℃电泳,然后加入羊抗PSIgG在25℃交叉电泳,因PS泳动较复合物快,出现二个峰;③游离PS:C测定,由于测定PS 为APC抗凝活性提供辅因子,在测定系统中需加入PS缺乏血浆。即患者血浆先和PS缺乏血浆按一定比例混合,然后加入蛇毒活化蛋白C并测定凝血时间。由于PS缺乏血浆制备困难,PS功能测定尚缺乏试剂盒。PS:C不能用发色底物法,因PS不能转化成丝氨酸蛋白酶。

分型

PS缺乏症分三型:见下表。三种类型的PS缺乏症的命名尚未有统一意见。按1991年ISTH会议建议分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型。Comp等于1984年、1986年命名为Ⅰ型者目前属于Ⅱ型PS缺乏症。

遗传性PS缺乏症分型

遗传性PS缺乏症分型

Ⅰ型PS缺乏症为经典型,结合及游离型PS都减少(<50%正常值)。Ⅱ型PS缺乏症为PS分子功能缺陷或激活型与游离型分布异常。后者使游离PS:Ag与活性都降低(<40%正常值)且不成比例。以Ⅱa型多见。Ⅰ型分子缺陷基础可能是基因缺失、点突变引起错义、误义或碱基对插入、并接区异常等。Ⅱ型的分子缺陷性质未明,可能由PS或C4bP基因变异致PS分布或功能异常所致。口服抗凝患者由于维生素K拮抗剂本身能降低PS水平。PS与凝血酶原或FⅩ比值降低,则有诊断价值。先天性PS缺乏症的诊断需与获得性PS缺乏症相鉴别。

治疗

血栓栓塞急性期采用肝素抗凝或溶栓治疗,口服抗凝剂用于预防血栓复发。合成雄激素(danazol)对PS缺乏症无效。

获得性PS缺乏症

获得性PS缺乏症可见于妊娠、先兆子痫、口服避孕药、HIV感染、DIC、急性血栓栓塞。在后两种情况下由于C4bp(急性反应性蛋白)增加使PS游离型向结合型转移,肾病综合征时C4bp增多且总PS:Ag增多,但游离PS:Ag自肾脏排出增多而致PS:C降低。新生儿由于C4bp显著减少,使总PS明显减少(为正常15%~30%)而游离PS水平不减(略低于正常)。据文献报道,水痘感染可产生PS抗体,继发血栓形成;严重获得性PS缺乏者可伴有皮肤坏死。

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