口服抗凝药:华法林钠(warfarin sodium)

又名华法林,苄丙酮香豆素,华福灵,杀鼠灵(coumadin,marevan panawarfin,prothromadin,warnerin,warfilone)。

作用机制

香豆素类口服抗凝剂是一种合成的3位替代的4-羟香豆素类衍生物。有三种口服剂,华法林(苯丙酮香豆素,warfarin)、新抗凝(硝苯丙酮香豆素,又名醋硝香豆素,nicoumalone或acinocoumarin)及苯丙香豆素(phenprocoumon)。我国常用前二者。三种商品都含有两种对应的异构体(R 或S),是消旋的混合物。口服抗凝药能干扰维生素K依赖性凝血因子的生物合成,又名维生素K拮抗剂。

羟香豆素衍生物是一种间接抗凝药。除临床应用外,也用于杀鼠、杀虫。本品干扰维生素K的体内代谢,抑制肝线粒体内维生素K环氧还原酶,致使环氧代谢产物不能转化成氢醌,从而阻碍维生素K的再利用,经肝脏合成的FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体蛋白,必须在氢醌(辅因子)的催化下,加上羧基,才能转化成有功能的凝血因子。服用抗凝药使氢醌因缺乏继续供应而耗尽,肝脏只能合成无功能的前体蛋白,免疫学测定凝血因子水平正常,但血液凝血活性低下,凝血酶原时间延长。体内有两种维生素K还原酶,然而羟基香豆素只能抑制联巯基的还原酶。投以高剂量维生素K,可使被阻断的维生素K循环继续转化成活性氢醌,并逆转香豆素的抑制作用。与肝素不同,香豆素类衍生物在体外无抗凝作用。

香豆素衍生物不改变凝血因子的代谢。口服本品需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭,药物才显效、FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的消失速率取决于各自的降解速率。抗凝治疗开始后血浆凝血因子水平反映其合成与降解之间的平衡动力学。血浆FⅦ水平首先下降(T1/2,4~6小时),继之以FⅨ(T1/2,18~30小时),FⅩ(T1/2,2天),最后为FⅡ(T1/2,3天)。但是抗凝蛋白C(PC)T1/2,6~9小时,仅次于FⅦ。因此,在口服抗凝启动初期,由于PC被抑制,可以存在短暂高凝状态。如果停止香豆素治疗或给予维生素K1,理论上此四种凝血因子合成速率将按指数式突然增加,并以同样顺序进行,FⅦ水平首先回升,数天恢复到治疗前水平。抗凝药的抗栓功能需在服药后2~7天,当FⅨ、Ⅹ水平降低时才会出现;同样停药后凝血因子的恢复也有一延迟时间,必须等待下降凝血因子恢复到治疗前水平。过大治疗量(超过抑制FⅨ、Ⅹ的需要量)对抗凝起效时间无影响,但将使停药后的恢复时间延长。本品还能增加血浆ATⅢ水平,其治疗意义尚未肯定。本品的其他药理作用大多基于动物研究,临床重要性未被确认。

体内过程

华法林、新抗凝及苯丙香豆素等三种商品都易口服吸收。在进食时药物吸收减慢。本品也可经皮肤吸收,反复皮肤接触可产生毒性反应。口服1小时后即可测到血浆药物水平,1~12小时出现吸收高峰。因为药物抗栓作用与血浆水平不相关,故不必做血浆药物水平测定。本品吸收后98%以上与血浆白蛋白结合。药物分布于肝、肺、脾、肾。本品能通过胎盘,胎儿血浆药物水平与其母亲血浆水平相等。除华法林外,药物分布于乳汁。试验报告哺乳妇女口服华法林初量若为30~40mg,并以2~12mg/d维持,在母亲乳汁及其喂养婴儿血浆中均测不到药物水平。凝血酶原时间(PT)延长的高峰时间只反映血浆功能性FⅦ下降水平,并不一定与药物最大抗凝效果相平行;血浆清除半衰期随药物血浆水平增加而延长,或因各商品制剂不同、代谢速率不同、个体不同而存在差异。R-华法林异构体较S-异构体的T1/2延长。香豆素衍生物的T1/2:消旋的华法林为15~50小时,新抗凝8. 2~8. 7小时,苯丙香豆素4~9天。三种制剂中异构体的T1/2各不相同。例如R-华法林为35~45小时,而S-华法林则为23~33小时。R-醋硝香豆素的T1/2更短。由于药代过速使S-醋硝香豆素几乎缺乏活性。R-苯丙香豆素和S-异构体的T1/2几乎相同。

香豆素被线粒体酶水解成无活性代谢产物。R-华法林的代谢产物有抗凝作用,但较其母体为弱。苯香豆素能与其氧化产物结合并在肝肠循环,T1/2较华法林明显延长。香豆素药物被吸收后能通过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排出,未被吸收的药物经粪排泄。

临床应用

香豆素类衍生物用于静脉血栓或肺栓塞等疾病的防治,心房纤颤伴肺栓塞的治疗,以及冠状动脉闭塞的辅助治疗。抗凝有一定副作用。剂量需个体化,根据临床和实验指标反复进行评估。本品起效慢,有数天延迟。对急需抗凝者应先选用肝素。一般在全量肝素已建抗凝作用后,紧接着以香豆素类药物进行长期抗凝治疗。二者应有数日重叠。

用法及剂量

(1)深静脉血栓(DVT)或肺栓塞(PE):

避免冲击治疗,口服3~4. 5mg/d,第3天根据PT调整剂量或使用维持量。维持量2~8mg/d。每月测定PT 1或2次,使抗凝强度达到实验室监测的国际标准比值(INR)要求:DVT、PE治疗使INR值达2~3,复发性DVT及复发性PE使INR值达3~4。

急性期先用全量肝素,后改为本品抗凝;若口服抗凝剂有禁忌或不方便,也可用肝素皮下注射(初72小时使给药间歇期的APTT延长1. 5倍,使用3个月)。有作者以低剂量肝素皮下注射6周,与口服华法林治疗小腿静脉血栓同样有效,但是固定低剂量肝素治疗不足以治疗近端DVT。

口服抗凝剂也用以预防高危患者如骨科手术(选择性全髋置换术、膝关节置换或髋骨骨折)或外科手术后长期卧床患者发生DVT或PE。预防DVT包括高危者进行外科手术,口服抗凝强度为使INR 达2~2. 5;全髋置换或骨折手术INR值需达2~3。

(2)二尖瓣病或房颤伴栓塞:

全量肝素治疗,接着口服抗凝剂能减少慢性房颤或二尖瓣膜病患者血栓栓塞发生率。采用低剂量华法林抗凝使INR值为1. 5~3。阵发性房颤或年龄超过60岁伴心脏病(充血性心力衰竭、冠心病),房颤电转复期者为缺血性脑卒中高危病例,也应采用华法林抗凝,比低剂量阿司匹林更有效。年龄轻的心房纤颤患者因脑栓塞并发率低,一般不需应用华法林。长期口服抗凝的安全性和有效性,特别与阿司匹林比较,尚需更详细的资料加以阐明。

(3)缺血性脑血栓形成或一过性脑缺血发作(TIA):

全量肝素继之以华法林(INR值2~3)抗凝减少TIA发作,但不减低与TIA相关的死亡率,故这类患者不宜采用本品作为长期治疗。对进展性缺血性脑卒中患者采用抗凝治疗必须个体化。

不良反应

出血

出血是口服抗凝药的主要副作用,发生率9%~10%。可为轻微局部紫斑至大出血,胃肠、泌尿生殖系、脊髓、大脑、心包、肺、肾上腺或肝,都可有出血,其中一部分原因是治疗过量或PT延长。若PT没有超过治疗允许范围而发生出血者,多半存在隐性病灶。此外,也可以表现为偏瘫、头、胸、腹、关节或其他部位的疼痛,呼吸急促,呼吸困难,吞咽困难,不能解释的水肿或休克等。因此,在抗凝治疗过程中,若不能根据主诉或症状做出明确诊断,应考虑到出血的可能性。

抗凝剂过量的早期表现常见为镜下或肉眼血尿、黑便、月经过多、瘀点或瘀斑,牙龈出血或其他黏膜出血。若抗凝期发生任何出血症,必须立即评估患者状态,包括PT延长的严重程度,药物是否过量,小心严密处理。轻度出血或PT延长者,只需减量或停服1或1次以上。中度或严重出血或PT明显延长者,应立即给予维生素K1治疗。维生素K3对治疗香豆素或茚二酮类抗凝药过量无效。口服或肠外给维生素K1需数小时后才能纠正PT,故严重出血者需同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物以迅速恢复维生素K依赖性凝血因子的功能。某些患者发生大出血,但又不能停用抗凝药,则最好单独采用凝血因子替代性输注,不给维生素K1。若给予大剂量维生素K1,患者对后继的抗凝治疗数周内无反应。

种族、年龄、体重、生理状态、同时服用的药物、食物、环境等多种因素都能改变机体对抗凝药物的反应性。延长PT的药物能加强抗凝药效果而增加出血危险。抗凝期增加出血倾向的因素包括:维生素K1摄入减少、小肠菌群改变、吸收不良、坏血病、体重过低、体质衰弱、营养不良、恶病质、肝功能不良、中度以上的肾功能不全、高代谢状态(如发热、甲亢、感染、肿瘤)。

胶原病、充血性心力衰竭、腹泻、胆道梗阻、月经期、月经紊乱、放射治疗和低凝血酶原血症初期等。减弱抗凝药效或使PT缩短的因素包括:肠道摄入维生素K过多、抗凝药肠道摄入减少、水肿、糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退、内脏癌。此外,有两种抗凝药耐药状态:一种是抗凝药,维生素K受体部位变异,呈家族性常染色体显性遗传,药物吸收利用及代谢均正常,需用10~20倍超常规剂量才能获得抗凝效果,对维生素K的解毒效果敏感;另一种耐药状态是由于药物代谢或排出加速。

坏疽

接受香豆素治疗者偶有致死性坏疽、皮肤、皮下组织或其他组织栓塞性发绀、血管炎和局部血栓等。90%病例为妇女,常发生在服药2~10天后。开始表现为含脂肪部位如腹、臀、乳房、大腿发生局部疼痛,皮肤红斑并迅速进展成褐色出血性皮疹。坏死常累及皮肤、软组织及肌肉,发绀紧接着呈缺血性梗死。严重者需清创术以切除受累组织。抗凝治疗中如果发生坏死,应首先除外其他疾病因素,如感染。若为香豆素诱发坏疽则应立即停药,给予维生素K1及肝素抗凝。遗传性家族性蛋白C(PC)缺乏症者,在华法林治疗过程中,易发生皮肤坏疽(高危),但无PC缺乏症者也能发生。因PC抗凝蛋白也属维生素K依赖性因子,能抑制FⅤ和FⅧ的活化并促进纤溶,口服抗凝剂量过大,使PC受抑速度过快。PC血浆水平下降过快可引起高凝及华法林诱发皮肤坏疽。

其他不良反应

胃肠不适如恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病等;也可使AST (SGOT)、ALT(SGPT)升高,碱性磷酸酶、胆红素升高等。紫色趾甲综合征(purple toe syndrome)发生在华法林治疗3~8周后,趾甲发黑或浅紫色,边缘脱色,伴疼痛,但不引起坏疽。这可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇组成的微栓子栓塞所致。一旦发生应停用华法林。

注意事项

(1)小心选择口服抗凝剂的对象,要能按时取血检查及遵守医嘱。

(2)缺乏实验室监测条件,有出血素质如血友病、真性红细胞增多症、血小板减少性紫癜、白血病等,或有开放性损伤、消化性溃疡、肝脏或泌尿生殖系出血、脑血管出血以及动脉瘤、心包炎、心包积液、亚急性细菌性心内膜炎、血管炎、恶性高血压未控制、严重肝肾功能不全、多发关节炎、内脏肉瘤、出血性肉芽肿、严重过敏、维生素C或K缺乏者不用。过度衰老、嗜酒、精神病者应慎用。

(3)许多药物可使抗凝药增效而增加出血倾向。机制:①药物减少维生素K的合成或吸收、分布;②竞争代谢部位或抑制代谢酶的合成;③增加受体与抗凝药的结合;④功能性FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ分解代谢增强或合成减少;⑤干扰其他止血成分如血小板或纤溶功能;⑥干扰抗凝药与蛋白结合使非结合性抗凝药增加;⑦不肯定的功能。某些药物互相影响是暂时的,由于经肾清除加速,合并用药后不久PT即恢复正常。

增加抗凝作用的药物

增加抗凝作用的药物

有些药物可减弱华法林作用。机制:①使抗凝药吸收减少;②增加抗凝药代谢速率;③增加FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成。

减弱口服抗凝药作用的药物

减弱口服抗凝药作用的药物

(4)反复家族性血栓或PC缺乏症者,应及时检查并合并肝素治疗数天。

(5)治疗期定期检查血象、凝血象及肝肾功能。

(6)如发生明显不良反应,如衰弱、寒战、发热、咽痛、白细胞减少或高敏反应、皮疹时,应停药。

(7)抗凝期需肌内注射时应延长局部压迫时间;碱性尿者口服抗凝药期间尿色可成红色至橘红色。当酸化尿液至pH4以下时,若颜色消失即可除外血尿。

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