直接凝血酶抑制剂:重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班

与传统的抗凝药物相比,直接凝血酶抑制剂不需要血浆中辅因子的参与,可直接与凝血酶的活化位点相结合而抑制凝血酶的活性。主要包括水蛭素及其类似物(来匹卢定、地西卢定、比伐卢定)和阿加曲班。

重组水蛭素(hirudin)

水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,可与凝血酶近乎不可逆地结合而发挥抗凝作用。目前已有两种基因重组的水蛭素于北美和欧洲上市,分别为来匹卢定(lepirudin)和地西卢定(desirudin)。与天然的水蛭素相比,重组水蛭素第63位酪氨酸残基没有被硫酸化。来匹卢定目前被批准用于HIT患者的抗凝治疗,而地西卢定被欧洲批准用于髋关节置换术后深静脉血栓事件的预防。

尽管两种类型的重组水蛭素存在氨基酸序列的差异,它们的作用机制及药代动力学特性几乎一致。重组水蛭素的球形氨基端结构域与凝血酶的催化区相互作用,而其阴离子的羧基端可与凝血酶的底物结合部位相结合,从而与凝血酶以1:1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,导致凝血酶失去其凝血活性。水蛭素血浆半衰期在静脉给药和皮下给药时分别为60分钟和120分钟。主要经肾脏清除,因此,在肾功能不全患者可出现药物在体内的蓄积。当患者肌酐清除率<60ml/min时水蛭素应考虑减量,而肾功能衰竭患者应禁忌使用。

给药与监测:重组水蛭素必需胃肠外给药。来匹卢定在HIT患者推荐的给药剂量为0. 15mg/(kg•h)持续静脉输注,必要时可在输注前给予0. 4mg/kg的负荷剂量团注。其抗凝效果采用APTT监测,目标值为1. 5~2. 5倍延长;地西卢定在用于全髋关节置换术后血栓事件的预防时,推荐给药方法为15mg每日2次皮下注射。在使用推荐剂量的地西卢定时,并不需要常规监测患者的APTT。

在使用来匹卢定抗凝治疗的HIT患者约40%体内可出现水蛭素抗体。尽管该抗体多数情况下无临床意义,但在部分患者可延长药物的半衰期而导致在体内的蓄积。另外,在已产生抗体的患者再次应用水蛭素时可出现过敏反应,因此在既往使用过水蛭素的HIT患者推荐采用其他的抗凝药物治疗。

比伐卢定(bivalirudin)

比伐卢定是一种人工合成的由20个氨基酸分子组成的水蛭素类似物。其氨基端D- Phe- Pro- Arg- Pro序列与凝血酶活性部位相结合,并通过4个甘氨酸残基连接至其羧基端的12肽结构,而后者可作用于凝血酶的底物识别部位。与天然的水蛭素类似,比伐卢定可与凝血酶以1:1比例形成复合物而直接抑制凝血酶的活性。因凝血酶可水解比伐卢定多肽顺序中Pro- Arg间的肽键使其失活,所以它对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。比伐卢定静脉注射后的血浆半衰期为25分钟,仅有20%经由肾脏清除。

目前比伐卢定被批准用于非高危患者经皮冠状动脉介入治疗时作为普通肝素的替代药物。目前比伐卢定推荐的给药方案为首先以0. 7mg/kg的负荷剂量团注给药,再以1. 75mg/(kg•h)的剂量持续术中输注。比伐卢定还被批准用于HIT患者进行冠状动脉介入治疗时肝素的替代药物,另外目前正在探索该药在冠状动脉旁路移植术中的应用。与重组的水蛭素相比,比伐卢定无免疫原性,目前无抗体产生和过敏反应发生的报道。与重组水蛭素相似,目前也尚未有特效的解毒剂。

阿加曲班(argatroban)

阿加曲班是合成的精氨酸小分子衍生物,为可逆性的直接凝血酶抑制剂。其结构与肝素无同源性,因此与肝素无交叉反应。主要经肝脏清除,静脉注射给药后血浆半衰期为45分钟。该药主要经肝脏细胞色素P450酶代谢清除,因此在肝功能不全患者应谨慎使用。由于阿加曲班不经肾脏排泄,因此特别适用于严重肾功能不全HIT患者的抗凝治疗。该药还适用于近期有HIT病史的患者经皮冠状动脉介入治疗术中的抗凝。阿加曲班推荐的初始治疗剂量为2μg/(kg•min)持续静脉输注,并根据APTT值(维持在正常值的1. 5~3. 0倍)进行用药剂量调整。出血与过敏反应为最常见的药物不良反应,目前尚无特异性的解毒剂。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/12436.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学