抗凝药物:低分子量肝素(LMWHs)

低分子量肝素(LMWHs)平均分子量4000~6000,含4~40个糖基,是普通肝素经各种解聚分组分法制备的一种短链制剂。

一、作用机制

LMWHs和普通肝素(又名未分组分肝素,unfractionated heparin,UFH)都是多种氨基葡聚糖苷的混合物,属于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂(见肝素节),其抗凝作用依赖于分子中的戊糖序列。戊糖分子中有几个与ATⅢ亲和力较高的硫酸基团,并以电子键形成暂时性蛋白酶抑制复合物,因此LMWHs和UFH都是凝血酶或FⅩa等凝血因子的快速抑制剂。

与普通肝素相比,短链制剂LMWHs具有抗栓作用强、副作用小及给药方便等优点。基于化学结构和糖基数特点,LMWHs在抗凝活性方面具有独特的优势:

(1)普通肝素(UFH)由长短不一的多糖链组成。UFH制剂中仅1/3肝素链含有与ATⅢ有强亲和力的戊糖序列,而LMWHs每条链都含有戊糖序列,但因制备过程中的损伤,与ATⅢ的亲和力减弱。

(2)LMWHs对FⅩa的抑制作用比对Ⅱa大,其抗栓作用大于抗凝作用。研究表明:①为获得灭活凝血酶(FⅡa)及FⅨa、FⅪa的效果,肝素链必须同时与ATⅢ及凝血酶结合,形成三元复合物。肝素链必须包含至少18个单糖,才能同时与ATⅢ及凝血酶结合;少于6个单糖的肝素链不具备抗Ⅱa活性,亦不影响APTT。②为灭活FⅩa和Ⅻa,肝素分子只需要和ATⅢ结合,即可发生抑制作用。UFH链较长,因而能加速ATⅢ对FⅡa和Ⅹa的灭活,并同时抑制初期凝血酶诱发的血小板聚集及FXⅢa活化的作用,结果使UFH的出血副作用增加。UFH以APTT作为剂量监测指标。LMWHs链短,抑制FⅩa作用强,比抑制Ⅱa的作用更为明显,对部分凝血活酶生成时间(APTT)影响小,可以血浆抗FⅩa活性作为监测指标,但在实际应用中常不需监测(见体内过程)。因FⅩa能促进凝血酶原转化为凝血酶,故抗FⅩa作用的准确意义是抑制凝血活酶的活性。UFH的抗Ⅱa:抗FⅩa比值为1,相比之下,LMWHs则可达2~4或更大比值。

(3)LMWHs抗栓作用强而对血小板功能影响小。LMWHs与血小板第4因子(PF4)的亲和力降低,以致不发生中和反应,所以LMWHs仍能在血小板聚集物表面有效地抑制凝血酶的生成。反之,UFH能被PF4中和,在血小板聚集物表面的抗凝作用相对减弱。另外,由于LMWHs与血小板和PF4的结合减少,因此与UFH相比较少引起HIT的发生。LMWHs与成骨细胞的结合减少导致其骨质疏松的发生率降低。

(4)其他特征:LMWHs能刺激内皮细胞释出组织因子抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI),作用强于UFH。UFH能直接抑制FⅩa,对组织因子活化启动的凝血过程起着反馈调节作用。LMWHs还能促进内皮释放纤溶酶而增强纤溶活性。

二、体内过程

LMWHs经皮下注射吸收完全(生物利用度接近90%),与血浆内各种肝素结合蛋白的亲和力较UFH低,因此其抗凝效果容易预测;另外LMWHs与内皮细胞和巨噬细胞的结合减少,因此其半衰期较UFH明显延长。LMWHs皮下注射后清除半衰期3~6小时,呈剂量依赖性,给药后3~5小时抗FⅩa活性水平达峰值。由于LMWHs主要经肾脏清除,因此,在肾功能不全患者其生物半衰期明显延长。LMWHs可每日2次皮下给药,按体重调整剂量,用药稳定后可不需进行监测。但在一些特殊情况下如过度肥胖、妊娠期妇女或肾功能不全患者应考虑监测抗Ⅹa活性。由于各商品制剂生成过程及制备方法不同,LMWHs的化学结构和生物活性具有相当大的不均一性,因而每一LMWHs临床效果、适应证及安全性也有很大差异。

三、临床应用

LMWHs可用于普通外科及全髋或膝关节置换术、长期卧床或恶性肿瘤患者的深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的预防、DIC、DVT及PE的治疗。大多数无并发症的DVT患者急性期可以门诊用药,节省住院医疗开支。也可用于狼疮抗体阳性所致的习惯性流产。对急性缺血性脑卒中病人,也可明显减少患者DVT发生率。

四、用法

在脐以下非伤口部位的外侧腹壁依次取注射点。清洁注射点后,提起皮肤形成皱褶,垂直刺入针头,经回抽确认未刺伤血管后注入药物,保持皮肤皱褶并抽出针头。

五、剂量

目前上市的商品制剂LMWHs有多种。由于各商品剂的制备方法不同,如亚硝酸降解法或肝素酶降解使各LMWHs的化学结构和生物活性有相当大的不同。各种LMWHs的平均分子量、抗Ⅱa:抗FⅩa比值不同,因而使每一商品制剂的LMWHs临床效果、适应证及安全性有很大差异,使用时应注意各种参数的说明。

(1)为预防DVT或PE:按体重调整剂量,并参考手术后发生血栓的高危或出血的高危情况,术后最初3天可减量。术前2小时开始给药(但硬膜下麻醉方式者术前慎用),皮下注射每日1次,共7~10天。

(2)为治疗DVT或PE:根据体重调整剂量,每12小时皮下注射,共10天。治疗栓塞后综合征至少需21天,DIC治疗剂量减半。

(3)血液透析:半剂预防量静脉1次注入,必要时2小时后追加半量。

低分子量肝素推荐的防治剂量

低分子量肝素推荐的防治剂量

六、不良反应

(1)出血:虽然低分子量肝素对血小板功能的影响、对FⅩa稳定纤维蛋白聚合物的作用的影响、对APTT的延长等,都比普通肝素轻,但用药后仍有出血的危险。

(2)LMWHs与UFH相比虽然发生HIT的几率降低,但仍有可能与HIT抗体发生交叉反应,因此亦不推荐用于HIT患者的抗凝治疗。

(3)LMWHs作为酶诱导剂,少数患者使用后ALT(SGPT)轻度增高,停药即恢复。

七、注意事项

(1)体外实验表明,LMWHs与其他抗栓药都有程度不一的协同作用,故增加出血倾向。与右旋糖酐、抗血小板药、非甾体抗炎药及去氨加压素的互相作用较弱,与肝素、硫酸肝素、溶栓药及纤溶酶有协同作用,与水蛭素、口服抗凝药及ATⅢ有很强的相互作用。

(2)LMWHs目前尚待观察的问题包括:①各商品制剂的最佳标准方案。②1U鱼精蛋白中和16个抗Ⅹa单位的低分子量肝素,但鱼精蛋白不完全中和LMWHs的抗Ⅹa活性。③妊娠妇女和肾功能不全患者的使用安全问题。

(3)部分病人对LMWHs耐药。

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