PDE抑制剂:双嘧达莫、西洛他唑

双嘧达莫(dipyridamol)

双嘧达莫(dipyridamol),又名潘生丁,双嘧啶氨醇。

1.作用机制:双嘧达莫增加冠脉血流及冠状动脉窦氧饱和度。药物主要扩张冠状动脉床的小阻力血管,但由于缺血区的血管早已发生代偿性扩张,因此对缺血区的小血管阻力实际上无作用,并不能增加缺血区的血流供应,反而能造成窃血现象。本品并不影响氧消耗。动物实验资料显示本品能增加冠状循环内侧支吻合而发挥疗效,但在人体未能被证实。

静脉注射双嘧达莫可产生低血压,心率加快及心排血量增加等全身阻力血管扩张的后果,但口服对血压和外周动脉血流均无影响。

本品扩张冠状动脉,是由于药物抑制血液中的腺(嘌呤核)苷脱氢酶,减少腺苷(一种强烈的血管扩张药)的酶解,使其积贮而扩张血管。此外,双嘧达莫抑制内皮细胞内磷酸二酯酶,延迟该酶对cAMP的水解,使内皮细胞内cAMP积贮而扩张血管。体外试验表明,由于药物抑制血小板磷酸二酯酶活性,使cAMP分解减少,同时抑制血小板生成TXA2,因而能抑制血小板聚集,并能直接刺激内皮释放PGI2。体外实验中高浓度双嘧达莫能抑制ADP、胶原、凝血酶、肾上腺素等诱导的血小板聚集和释放反应,但使用400mg/d的双嘧达莫在人体内并不能抑制血小板聚集,原因不明。服药患者尤其是瓣膜性心脏病及开胸手术后患者血小板数增加,可能是血小板存活时间延长的结果。

2.体内过程:双嘧达莫口服不能完全吸收,个体差异较大。服一剂后45~150分钟血药浓度达峰值。动物实验显示本品血浆中90%~99%的药物与蛋白结合,主要是与白蛋白结合,也与α1酸性糖蛋白(α1- AGP)结合,在组织中广泛分布,少量通过胎盘、乳汁分泌。血浆清除呈双相,初期清除T1/2α 40 ~80分钟,末期清除T1/2β 10~12小时。本品主要以单葡糖醛酸化合物(monoglucuronide),少量以双葡糖醛酸化合物(diglucuronide)在肝代谢,经胆汁分泌。双嘧达莫及其葡糖醛酸代谢产物(glucuronides)经肝肠循环自粪排出,少量自尿排出。

3.临床应用:①双嘧达莫主要用作香豆素类抗凝药的辅助治疗,适用于人工瓣膜者、口服抗凝后仍有血栓栓塞者、口服抗凝合并阿司匹林不能耐受或有出血倾向者,以增强抗栓疗效。上述疾病中单独用双嘧达莫未能证实疗效。双嘧达莫400mg/d不影响PT,与单用华法林口服抗凝相比,出血倾向并不增加。有人主张双嘧达莫联合华法林,使PT控制在治疗低限,以减少高强度口服抗凝的出血倾向。②用于血栓病患者以降低血小板聚集率,但临床试验中在急性心肌梗死生存期、全髋置换术后深静脉血栓形成发生率及一过性脑缺血发作复发率等方面均未显示双嘧达莫的有益作用。双嘧达莫与其他血小板抑制药或口服抗凝药可以联合应用。

4.用法:成人口服25~50mg,3次/d,饭前1小时服用,用于慢性心绞痛。国外推荐双嘧达莫75~100mg,4次/d,与口服抗凝药物联合用于心瓣膜置换术后预防血栓复发;150~400mg/d预防血栓病复发或栓塞并发症;冠状动脉或外周血管移植术前48小时予以首剂,术后24~48小时再开始双嘧达莫治疗,并加用阿司匹林。慢性心绞痛50mg,3次/d。深部肌内注射:10mg/次,每6小时1次。

5.不良反应:与剂量有关,包括头痛、头晕、胃肠道不耐受(恶心、呕吐、腹泻),外周血管扩张而面红、乏力、皮疹、荨麻疹等,持续时间短暂,长期治疗中症状可消失。但少数患者不能耐受本品,停药后症状即可消失。冠心病患者不宜静脉使用双嘧达莫。双嘧达莫过量可引起短暂的低血压反应。

6.注意事项:①低血压者慎用;②12岁以下儿童使用的安全性和有效性尚未确立;③妇女妊娠期、哺乳期慎用;④双嘧达莫与其他血小板抑制药物或肝素联合应用时,须注意出血倾向。

西洛他唑(cilostazol)

1.作用机制:西洛他唑又名环己双氢喹啉酮,是Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂。通过抑制血小板及血管平滑肌的磷酸二酯酶活性,抑制多种促聚剂诱发的血小板聚集,及有扩张血管(脑和肢体)作用。犬实验性血栓模型中该药能抑制移植物阻塞,维持主动脉旁路移植术移植物开放及防止犬血栓模型tPA溶栓后的再梗阻。

2.体内过程:口服一次100mg后3小时达血药高峰,72小时排泄率尿42. 7%,粪61. 7%。

3.临床应用:改善慢性动脉闭塞症引起的下肢缺血性疼痛,间歇跛行及慢性溃疡,维持移植物开放。

4.剂量:100mg,2次/d。

5.不良反应:通过乳汁及胎盘,妊娠及哺乳妇女禁用。

  1. 过敏症:偶有发疹、皮疹,偶有荨麻疹、瘙痒感。此时应停止服用。
  2. 循环系统:偶有心跳、脉频、发热、头晕、血压低,应减量或停止服用。
  3. 神经系统:偶有头痛、头重感、眼花、眩晕、失眠、发麻,偶感困倦,应减量或停止服用。
  4. 消化系统:偶有胃部不快、恶心、呕吐、食欲不振、软便、腹泻、上腹部痛、腹部胀满感。
  5. 肝脏:偶有GOT、GPT、ALP、LDH值上升。
  6. 肾脏:偶有BUN、肌酸、尿酸值上升。
  7. 其他:偶有水肿、疼痛,偶有倦怠感、乏力感。
  8. 出血倾向:偶有消化道出血、偶有鼻出血、皮下和眼底出血、血尿等出血倾向。应充分注意观察,有上述症状时,应停止服用并做适当处理。

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