ADP受体阻滞剂:噻氯匹啶、氯吡格雷

噻氯匹啶(ticlopidin)

一、作用机制

噻氯匹啶是噻吩并匹啶(thienopyridine)类衍生物,是血小板膜纤维蛋白原受体阻滞剂,能抑制血小板膜上糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa构相改变与纤维蛋白原的结合,也可抑制血小板膜与纤维蛋白原间钙桥的形成,故在血小板聚集的最后通道上拮抗多种促凝剂的作用。噻氯匹啶的主要药理作用是抑制ADP诱导的血小板聚集,药物需在体内转化成活性代谢产物而起效。因此,噻氯匹啶的血药峰值浓度与其最大效应间有24~48小时的延迟。噻氯匹啶的药效需随着血小板的新生才能消除。与阿司匹林相比,本品的抗栓作用有以下特点:

(1)噻氯匹啶阻断纤维蛋白原与其血小板膜受体的结合,并能阻断ADP与血小板膜聚集素(aggregin)受体的结合(后者具有类似GPⅢa的结构),因此,不仅抗血小板聚集范围广,而且在抑制ADP诱导的血小板聚集方面也较其他拮抗剂更有效。噻氯匹啶对ADP诱发的Ⅰ期、Ⅱ期聚集均有抑制作用,而阿司匹林仅对Ⅱ期聚集有抑制,因此,抗血小板活化(即抑制GPⅡb/Ⅲa的暴露)及抗栓作用较阿司匹林为强。本品对胶原、凝血酶、花生四烯酸和肾上腺素诱导的血小板聚集的抑制作用强弱不一。

(2)噻氯匹啶不抑制血小板环氧酶,故对内皮细胞生成的前列环素(PGI2)无抑制作用;大剂量阿司匹林则明显抑制PGI2生成而不利于抗栓治疗。

(3)由于噻氯匹啶抑制血小板聚集,因而可致出血时间延长,但出血并发症并不多见。

(4)本品经肝脏代谢并抑制肝脏合成纤维蛋白原,故服药后血液黏滞度降低。但是其降低纤维蛋白原的确切机制尚未阐明。

(5)噻氯匹啶具有与剂量相关的抑制白细胞活化的功能,并能抑制活化的白细胞与血管内皮黏附,从而减少血液透析及体外循环患者的白细胞丢失,减少纤维蛋白沉着而提高透析效果。本品由于抑制细胞间相互反应,已被广泛应用于周围动脉疾病和糖尿病患者的治疗,在缓解局部症状同时可减少血管事件发生率。本品还可用于移植物再通畅的维持。

二、体内过程

口服吸收良好,1~3小时后血药浓度达峰值。单剂量口服250mg后体内药物的平均峰浓度为0. 3μg/ml,4小时的浓度平均为0. 087μg/ml,12小时的浓度为0. 022μg/ml。噻氯匹啶的生物半衰期为12~22小时。在体内大部分被代谢,其2-酮代谢产物的抗血小板作用比母体强5~10倍。近年来国内临床应用噻氯匹啶的资料显示,中国人的有效剂量较西方人群为低,250mg,2次/d口服后24小时显效,1周后药物生物效应最大并达稳定。250mg,3次/d服药,生物效应3天达稳态,250mg,l次/d服药2周后,抑制ADP聚集反应的作用可达稳态。停药后4~8天药物作用才消失。

三、临床应用

①噻氯匹啶主要用于动脉血栓栓塞性疾病的防治,包括缺血性心脏病、脑血管疾病和短暂性脑缺血发作。尤其适用于不能耐受阿司匹林、阿司匹林过敏或无效者。②对慢性血管闭塞性脉管炎及闭塞性动脉硬化患者可改善临床症状。能减少纤维蛋白尿,减少纤维蛋白沉着而提高透析效果,适用于尿毒症需维持血液透析的患者。本品抑制细胞间相互反应,对糖尿病微血管病变,包括糖尿病肾病、糖尿病眼底病变有一定的防治作用。近年来不少报道本品可减少静脉血栓复发,对维持移植物及支架组织的通畅亦有效。

四、用法及剂量

本品250mg,2次/d,服用3天,之后1次/d维持。一般3天内即可抑制ADP诱导的血小板聚集,达正常值的50%以下。250mg,1次/d服用3周后,血小板ADP聚集率抑制低于50%。对不稳定型心绞痛患者临床效果不明显者,宜根据血小板(ADP)聚集抑制率调整剂量。

五、不良反应

常见的不良反应为消化道症状,如恶心、腹痛、腹泻及皮疹,停药可恢复。偶有白细胞减少,皮肤淤点或淤斑,停药1~2周可恢复。本品为酶诱导剂,少数后者服药后ALT(SGPT)和胆固醇轻度升高,停药可恢复。

六、注意事项

服药患者需急诊手术时应检查出血时间及血小板功能,必要时替代性输注血小板。择期手术应在停药7~10天后进行。

氯吡格雷(clopidogrel)

氯吡格雷为新型ADP受体拮抗剂,其化学结构与噻氯匹啶类似,但抗血小板生物学活性数倍于噻氯匹啶,且具有更好的耐受性和较少的副作用,目前已基本替代噻氯匹啶。

一、作用机制

氯吡格雷可以选择性抑制ADP与其血小板膜受体的结合及继发的ADP介导的GP Ⅱb/Ⅲa复合物的活化,并可阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,从而抑制血小板聚集。

二、体内过程

氯吡格雷为一种药物前体,口服后快速吸收并经肝脏转化为具有抗血小板生物学活性的代谢产物。其主要活性代谢产物血浆浓度约在60分钟后达峰,清除半衰期为7. 7±2. 3小时。氯吡格雷单次给药后数小时可产生对ADP介导血小板聚集的抑制作用,该抑制作用具有剂量依赖性,采用负荷剂量(≥30mg)给药时作用更为显著。单次给予600mg负荷剂量时可在2~3小时产生对血小板有效地抑制。每日口服75mg氯吡格雷在3~7天对血小板的抑制达到稳态,使ADP介导的血小板聚集下降40%~60%,可维持至给药后24~48小时,停药后3~5天血小板功能可缓慢恢复。

三、临床应用

氯吡格雷主要适用于合并外周动脉疾病和不能耐受阿司匹林或已发生阿司匹林抵抗患者的二线治疗。氯吡格雷可单药或与阿司匹林联合用于缺血性脑卒中的二级预防、非ST段抬高的急性冠脉综合征、ST段抬高心肌梗死患者和接受经皮冠状动脉介入术(PCI)或支架置入术患者的治疗。此外,氯吡格雷和阿司匹林的二联疗法已成为预防冠状动脉支架置入术后血栓形成的主要方法之一。

四、用法与剂量

一般推荐剂量为每日75mg,需快速起效时可给予负荷剂量300~600mg。

五、不良反应

CAPRIE研究证实服用75mg/d氯吡格雷,与服用325mg/d阿司匹林相比耐受良好。不论年龄、性别和种族,氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林类似。接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人,出血的总发生率为9. 3%。氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件的发生率分别为1. 4%和1. 6%。接受氟吡格雷治疗的病人,胃肠道出血的发生率为2. 0%,需住院治疗的为0. 7%,而阿司匹林分别为2. 7%和1. 1%。与阿司匹林相比,服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高(7. 3%vs 6. 5%),但两个治疗组的严重事件发生率相似(0. 6%vs 0. 4%)。颅内出血发生率氯吡格雷为0. 4%,阿司匹林为0. 5%。氯吡格雷其他的副作用尚包括胃肠道副作用(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘等)、皮疹或其他皮肤病、中枢和周围神经系统毒性(头痛、眩晕、头昏和感觉异常)、肝脏和胆道疾病等。与噻氯匹啶相比,氯吡格雷安全性优于前者,特别是骨髓抑制及其他的血液学毒性。虽然有应用氯吡格雷后发生血栓性血小板减少性紫癜的报道,但极为罕见。

六、注意事项

由于氯吡格雷主要经肝脏代谢为其活性产物,因此可与其他对细胞色素P450酶CYP3A4活性具有影响的药物产生药物间的相互作用如他汀类药物。另外,与非甾体解热镇痛药或华法林同时应用时患者出血的风险增加。

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