治疗的目标是缓解心绞痛症状,预防发作,改善生活质量,减少心肌梗死等心脏事件的发生,减低死亡率。

抗血小板治疗

冠心病患者由于动脉粥样斑块的形成,导致管腔狭窄,影响血流灌注。血小板在冠脉病变的发生与发展中起着重要的作用,特别是在不稳定型心绞痛中有非常重要的作用。血小板的抑制可以减少急性心肌梗死及猝死的发生,改善预后。临床上常用的抗血小板药物包括阿司匹林(aspirin),噻氯匹定(ticlopidine)及氯吡格雷(clopidogrel)等药物。

阿司匹林(aspirin)是临床最为常用的抗血小板药物。通过抑制血小板的环氧化酶,抑制前列腺素(prostaglandin,PG)的合成,进一步抑制了血栓素A2(TXA2)的合成,而后者有强有力的血小板聚集刺激作用及缩血管作用,对血小板的黏附无明显抑制作用。阿司匹林对于血小板的抑制作用是不可逆的,因为血小板不能合成环氧化酶,血小板被抑制后要等到新的血小板生成并进入血液循环后,其功能才能恢复正常。一次口服阿司匹林后,其抗血小板作用持续5~7天。阿司匹林除了对血小板环氧化酶有抑制作用外,大剂量时也可以抑制血管内皮细胞环氧化酶,使PG过氧化物合成减少,影响血管壁前列环素(PGI2)的合成,但内皮细胞具有合成环氧化酶的作用,阿司匹林对内皮细胞环氧化酶的抑制作用较短暂,约1. 5天。阿司匹林进入体循环前,在肝肠循环时就发生脱乙酰作用,使血小板环氧化酶乙酰化而失活。所以,阿司匹林的抗血小板作用与其生物利用度并无相关性。

阿司匹林口服后大部分在小肠吸收,血浆浓度在1~2小时达峰,血浆半衰期为15~20分钟。吸收后迅速被水解为水杨酸。水杨酸是主要代谢产物,它对血小板聚集性及环氧化酶的活性均无作用,但能阻抑阿司匹林对血小板环氧化酶的作用,并且对血管环氧化酶的作用大于其阻抑阿司匹林对血小板环氧化酶的作用。所以,小剂量的阿司匹林仅抑制血小板环氧化酶,而不抑制血管壁环氧化酶。常用剂量尚无统一意见。一般建议75~325mg/d。稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛患者的最低有效剂量为75~100mg/d。大剂量时疗效并不优于小剂量,副作用却增加。常见的副作用为消化道症状,例如:恶心、呕吐、消化不良等,可以出现消化道出血。荟萃分析提示,各种原因引起的出血的发生率为8%~9%,严重出血1. 7%~2. 5%;严重的消化道出血为0. 71%;颅内出血为0. 49%。剂量在100~325mg/d间,出血并发症的发生并无差别。可以引起支气管平滑肌痉挛,偶有过敏性皮疹。

噻氯匹定(ticlopidine)抑制ADP诱导的血小板GPⅡb/Ⅲa受体纤维蛋白原结合部位的暴露,同时抑制其他血小板诱导剂所引起的纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa的结合。抑制作用为不可逆。口服后80%迅速吸收,口服250mg后血浆浓度2小时达峰,半衰期为8~12小时。连续服用250mg,每日2次,2~4天有抗血小板作用,8~11天作用达最强。临床上用于心血管疾病的二级预防,减少心肌梗死的发生,用于稳定型及不稳定型心绞痛的治疗。美国FDA批准的适应证包括:阿司匹林过敏或抵抗时降低卒中前兆或已经卒中患者缺血性卒中的发生,也可以用于冠脉内支架置入后与阿司匹林联合应用减少血栓形成。目前对于稳定型心绞痛患者不主张阿司匹林与噻氯匹定合用。噻氯匹定的主要不良反应为中性粒细胞减少(2. 4%)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(1/ 2000)、肝脏毒性(4%)、皮疹(5%)及腹泻(22%)等。中性粒细胞减少多发生在服药开始的3~6周内,3个月后少见。所以,在开始的3个月内要每2周检测一次血常规。由于以上不良反应及新型的抗血小板药物的研发使用,该药的临床使用逐渐较少。

氯吡格雷(clopidogrel)的作用机制与噻氯匹定相似,通过抑制血小板ADP受体(P2Y12)抑制血小板聚集,是新一代的抗血小板药物,对于阿司匹林过敏或不良反应不能耐受者,可以考虑使用氯吡格雷替代。口服氯吡格雷,起效时间快,健康人服用氯吡格雷375mg,1小时后可以抑制血小板活性的55%,300mg的负荷剂量在5小时内能够抑制血小板活性的80%。每日口服75mg,其抗血小板作用在5~8天达最大,常用剂量为75mg/d。75mg/d的氯吡格雷与噻氯匹定250mg每日2次的抗血小板作用及临床效果相似,但血液及消化系统的副作用较少见。对于稳定型心绞痛患者,口服阿司匹林就可以达到抗血小板的作用,不需联合使用氯吡格雷治疗。不稳定型心绞痛患者,联合阿司匹林及氯吡格雷可以降低死亡和急性心肌梗死的发生。美国FDA批准的氯吡格雷的临床适应证为:近期心肌梗死、卒中、确诊的外周血管病、非ST段抬高的心肌梗死、冠脉介入治疗者。氯吡格雷较噻氯匹定副作用少,长期使用易耐受,但氯吡格雷引起的血小板减少也有报道,多数发生在用药后2周内,应当注意。氯吡格雷与他汀类药物间的相互作用曾经引起人们的关注,最近研究提示,两者间无明显的相互作用。氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance)是目前引起临床关注的另一个问题,是指常规口服氯吡格雷后不能起到有效抗血小板作用,发生心血管临床事件。引起氯吡格雷抵抗的原因包括患者依从性、用药剂量、药物相互作用、ADP释放增加及血小板激活的其他途径等。

抗凝治疗

稳定型心绞痛患者不需要常规进行抗凝治疗。不稳定型心绞痛患者应当进行抗凝治疗,特别是低分子肝素的使用,可以减少心血管事件的发生。普通肝素静脉注射可以产生即刻的抗凝作用,但需要监测aPTT时间,一般保持在60~90秒。使用时间为3~5天,停用后出现反跳现象。低分子肝素使用方便,不需要监测凝血象,临床疗效肯定,效果优于普通肝素,临床使用更加广泛。对不稳定型心绞痛患者,低分子肝素是抗凝治疗的首选药物。

硝酸酯类药物

硝酸酯类药物通过在内皮细胞内转化成一氧化氮(NO),而后者被认为是内皮细胞活化因子(EDRF),通过使cGMP增加,调控细胞内钙,使血管平滑肌松弛,起到扩张血管作用,硝酸酯类药物还有抗血小板及抗血栓作用。通过扩张静脉及动脉血管,减低心脏前后负荷,扩张冠状动脉,使冠脉血流重新分配,有利于缺血心肌的血流灌注。

硝酸甘油:最为常用的硝酸酯类药物。舌下含服后,通过口腔黏膜快速吸收。通常含服后1~2分钟起效,维持20~30分钟。在肝脏通过谷胱甘肽——有机硝酸酯还原酶还原为二硝酸代谢产物、单硝酸代谢产物,后者也有扩血管作用。所以,口服后小剂量的硝酸甘油在肝脏迅速代谢,难以达到疗效。不稳定型心绞痛患者可以持续静脉点滴硝酸甘油或单硝酸异山梨酯可以缓解心肌缺血症状,但是硝酸酯类药物的使用并未证明可以降低死亡率及防止心肌梗死发生。

硝酸甘油除了有片剂外,还有贴片膜,贴于皮肤之上,作用持续24小时。硝酸甘油气雾剂,30秒钟起效,比舌下含服更快,起效快,使用方便,安全可靠。每喷相当于0. 5mg的硝酸甘油。

硝酸异山梨酯(消心痛),每次5~10mg,每日3次。

单硝酸异山梨酯等长效硝酸盐制剂能够降低心绞痛发作的频率和严重程度,可以增加活动耐量。目前最为常用的制剂有:异乐定(50mg),瑞德明(40mg),依姆多(30mg)及欣康缓释片(40mg)等制剂均可以每日1次口服。

静脉单硝酸异山梨酯制剂可以持续静脉注射使用,使用剂量为原液或稀释后输液泵持续静脉使用,开始剂量可以从4mg/min开始,根据患者的临床症状及血压水平进行调节剂量。

硝酸酯类的副作用多为其血管扩张作用的结果,常见的有面红、反射性心率增快、波动性头痛,后者为血管扩张,颅内压升高引起,随着用药时间的延长,这些不良反应可以适当减轻。还可诱发青光眼。部分患者可以出现直立性低血压,可以从小剂量开始,体位变化时要动作缓慢。硝酸酯类可以很快发生耐药性,停药后又可以迅速逆转。不同组织耐药性的发生不同。机制可能为血管平滑肌细胞巯基缺乏,而巯基与NO相互作用后形成亚硝基硫醇,激活平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶,生成cGMP,缺乏巯基后产生耐药性。解决的方法包括:通过间歇用药,补充巯基供体例如N-乙酰半胱氨酸等措施,避免使用大剂量给药和无间歇使用缓释剂,应当有一定时间的间隔,恢复患者对药物的敏感性。

β受体阻滞剂

通过阻断儿茶酚胺兴奋β受体,减慢心室率,减弱心肌收缩力及速度,降低血压,从而减少心肌耗氧量。β受体阻滞剂对于治疗稳定型心绞痛及不稳定型心绞痛均有效,可以减少症状发作,防止运动及情绪激动诱发的心绞痛,改善患者的生活质量。根据美国心脏病协会(AHA/ACC)关于不稳定型心绞痛治疗指南,除非有禁忌证,对于心肌梗死后患者,不稳定型心绞痛、症状性及无症状性左心室功能不全患者均应长期服用β受体阻滞剂治疗。目前,对于稳定型心绞痛患者是否常规使用β受体阻滞剂还没有肯定性的结论。β受体阻滞剂与钙拮抗剂联合使用治疗心绞痛是安全的,它与长效的钙拮抗剂在治疗心绞痛上是等效的。选择性β受体阻滞剂可以选择性阻断心脏的β1受体,而对内脏及肌肉等部位的β2受体作用小,副作用相对少见。临床上常用的β受体阻滞剂包括阿替洛尔(atenolol)、美托洛尔(metoprolol)、比索洛尔(bisoprolol)及卡维地洛(carvedilol)等。根据心绞痛症状可以适当调整β受体阻滞剂的剂量,必要时心率可以控制在50~60 次/分。对于β受体阻滞剂治疗仍然不能控制症状的稳定型心绞痛患者,可以考虑β受体阻滞剂与长效的钙拮抗剂联合,或长效的硝酸酯类药物联合β受体阻滞剂。

  1. 阿替洛尔:对β1受体的选择性与普萘洛尔相似,但对于β2受体作用甚微。口服2小时血浓度达峰,生物半衰期为5~9小时,作用持续24小时。不通过肝脏代谢,直接通过肾脏排泄。常用开始剂量为6. 25~12. 5mg,每日两次。根据需要增加到一日50~200mg。治疗3个月后达到最大抗心绞痛作用。
  2. 美托洛尔:为选择性β1受体拮抗剂。剂量增大时β1受体的选择性消失。半衰期为3~7小时。以代谢产物形式从肾脏排泄,少数原型排泄。每日剂量为25~50mg,每日2次。美托洛尔缓释剂,95~190mg,每日1次。不稳定型心绞痛时要尽早使用。
  3. 富马酸比索洛尔:高度选择性的β1受体阻滞剂,β1受体选择的亲和力要比β2受体大11~34倍,是阿替洛尔的4倍。一次服药后1~3小时血浆浓度达峰。药物半衰期为10小时。50%在肝脏代谢成无活性代谢产物,50%原型肾脏排出。可以经透析或腹膜透析清除。常用剂量在2. 5~10mg,每日1次。对于有支气管哮喘的患者也可以使用。用于心绞痛的治疗。
  4. 卡维地洛:为非选择性β受体阻滞剂,同时具有α、β受体阻断作用,β受体阻断作用是普萘洛尔的4倍。代谢半衰期为2小时,代谢产物主要经胆汁经粪便排出,清除半衰期为6~16小时。起始剂量为12. 5mg,2次/日,逐渐增加剂量到25mg,2次/日,可每2周调节一次剂量,最大剂量为100mg/d。

β受体阻滞剂的副作用有肢端冰冷和症状性窦性心动过缓,与心脏的β受体抑制有关,增加支气管哮喘及慢性阻塞性肺气肿患者的症状。疲乏,性功能障碍等可见。长期使用时,避免突然停药,应在2周内逐渐减量停药。高血压患者应用β受体阻滞剂的生活质量评估结果显示效果很好,但是在稳定型心绞痛患者应用β受体阻滞剂尚未很好地研究。β受体阻滞剂的主要禁忌证有三点:①二度Ⅱ型以上的房室传导阻滞,心室率<50次/分;②有哮喘史,尤其是近年来有哮喘发作者;③急性心衰发作,血压偏低者,提示低心排血量者。

ACEI

ACEI在高血压、心力衰竭及糖尿病肾脏保护治疗中的地位已经明确。ACEI已经预防性用于没有心力衰竭的冠心病患者。研究显示,ACEI可以减少主要复合终点事件20%,但是由于不同的研究所使用的药物、剂量、终点不同,结果也有差异。雷米普利与培哚普利在高危及中危患者中有相似的降低心血管事件风险的作用。ACEI降低心血管事件风险的作用主要与降低血压有关,但也有降压以外的心脏保护作用。

对于合并高血压、糖尿病、心力衰竭、无症状心功能不全和陈旧性心肌梗死的稳定型心绞痛患者,使用ACEI治疗,降低心血管危险。根据ACC/AHA 2007年的最新指南,ACEI用于冠心病伴左心室射血分数≤40%,或伴有高血压、糖尿病及慢性肾脏疾病患者,除非有禁忌证存在。

  1. 卡托普利(captopril):口服半衰期为3小时,经肝脏代谢后排出,约50%以原型肾脏排出,肾功能不全时半衰期延长。每次12. 5mg,3次/日,根据需要每2周增加剂量到每次50mg,3次/日。
  2. 依那普利(enalapril):药物在体内代谢为依那普利拉,后者为有其活性的代谢产物,依那普利拉为高亲和力的竞争性ACEI。药物达峰时间为1小时,依那普利拉为3~4小时,降压作用在4~6小时达峰。主要经肾脏排泄。开始剂量为2. 5mg,2次/日,一般为5~20mg,分次口服。
  3. 雷米普利(ramipril):口服后在肝脏转化为雷米普利拉起作用。口服本药1小时达峰,雷米普利拉3小时达峰,半衰期前者为5. 1小时,后者为3~17小时,60%经肾脏排除,40%经粪便排泄。起始剂量1. 25mg,1次/日,根据病情逐渐增加到5mg/d,最大剂量为10mg/d。
  4. 福辛普利(fosinopril):口服后75%在肝脏代谢为具有活性的福辛普利拉。口服后1小时内起效,2~4小时达最大作用,持续24小时。肝脏及肾脏排泄各为约50%。起始剂量10mg,1次/日,最大剂量40mg,1次/日。

副作用包括干咳,以安静时尤为明显,停药后消失;低血压、血管神经性水肿、白细胞减少、味觉异常、肾功能不全、高血钾及低钠血症等可见。对于存在双侧肾动脉狭窄或单侧肾动脉狭窄伴有肾功能障碍者(血肌酐>265mmol/L或>3mg/dl)禁用,妊娠妇女禁用。主动脉狭窄及左心室流出道梗阻及血管神经性水肿者慎用。使用前要检测肾功能及血电解质水平,使用期间及调整剂量后要定期检测肾功能、血电解质及蛋白尿等指标。

钙通道拮抗剂

通过阻断钙离子通道起到扩张冠状动脉及其他外周动脉的作用。长效的钙通道拮抗剂,例如氨氯地平以及短效制剂的缓释片均可减少血清浓度的波动和增加心血管效应。钙通道拮抗剂可以扩张外周动脉血管减轻后负荷,减少心排血量,同时还有扩张冠状动脉作用,具有抗冠脉痉挛的作用,部分钙通道拮抗剂还有负性肌力作用,负性传导及负性频率作用。钙通道拮抗剂是治疗变异型心绞痛相对有效的药物。临床用于β受体阻滞剂绝对禁忌,不良反应明显者,或β受体阻滞剂不能缓解的心绞痛发作者。研究显示,钙通道拮抗剂在缓解心绞痛和改善运动耐量的有效性与β受体阻滞剂相同。二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂的作用相似。二氢吡啶类钙通道拮抗剂具有强的血管选择性,主要引起周围小动脉和冠脉扩张,快速的动脉扩张导致反射性心动过速;非二氢吡啶类药物的血管选择性较差,但有较强的抑制窦房结、房室结及心肌收缩力的作用,对于严重心动过缓、高度房室传导阻滞及病态窦房结综合征患者不宜使用。临床研究显示,氨氯地平与安慰剂比较,能够有效地抗心绞痛,降低心绞痛患者再住院率和2年随访期间需要再血管化的发生率。

硝苯地平与美托洛尔均可提高心绞痛患者的运动耐力,但美托洛尔更明显。对于多数患者,钙拮抗剂与β受阻滞剂的抗缺血效应与抗心绞痛效应有相加作用。对于不能耐受β受体阻滞剂的患者,可以考虑选用减慢心率的钙离子通道阻滞剂替代β受体阻滞剂,但没有证据表明在无其他伴随情况下的稳定型心绞痛,应用钙离子通道拮抗剂能够改善预后。

  1. 氨氯地平(amlodipine):长效钙通道拮抗剂,口服后本药清除半衰期为35小时。肝脏代谢,主要在肾脏排泄。起始剂量5mg/d,最大剂量为10mg/d。
  2. 非洛地平(felodipine):口服后起效时间为1小时,最大作用时间为2~4小时,持续时间6~9小时。缓释片作用维持时间24小时。起始剂量5mg/d,最大剂量10mg/d。
  3. 硝苯地平(nifedipine):普通剂型:口服30分钟血药浓度达峰,1~2小时作用达最大,持续4~8小时。肝脏代谢,80%经肾脏排泄,20%随粪便排出体外。起始剂量5~10mg,3次/日,可增加到20mg,3次/日。缓释剂型:口服血药浓度达峰时间为4小时,作用维持时间12小时。剂量10~40mg,2次/日。控释剂型:30mg,作用可以持续一天,每日一次。
  4. 地尔硫䓬(diltiazem):普通剂型口服后2~3小时血浓度达峰,有强的肝脏首过效应。起始剂量为30~60mg,3~4次/日;增至360mg/d,分次口服。缓释剂型:90mg,2次/日。
  5. 维拉帕米(verapamil):普通剂型口服2~3小时达峰,持续时间6~8小时。肝脏代谢,经首过后仅20%~35%进入血液循环。本药及代谢产物主要经肾脏排泄。40~80mg/次,3次/日,最大剂量480mg/d;缓释剂型:240mg/次,1次/日。

钙通道拮抗剂的副作用包括头痛、面红、发热感、下肢水肿、便秘、低血压、心动过速等。非二氢吡啶类的可以引起房室传导阻滞,心动过缓,窦房结功能障碍等。短效的二氢吡啶类药物因存在增加心血管意外的危险,所以尽量避免使用,特别是在不稳定型心绞痛患者。

钾通道开放剂

主要药物有尼可地尔(nicorandil),它有钾通道激动作用,又有部分硝酸酯类活性,类硝酸盐效应,但不会出现硝酸盐类药物的交叉耐药性。可以明显减少稳定型心绞痛患者的主要冠脉事件的发生,但对于心源性死亡及非致死性心肌梗死所致危险性降低不明显,治疗效果尚有争议。使用方法:口服,20mg,2次/日。

其他药物

曲美他嗪(trimetazidine)有抗心绞痛的作用。临床已使用多年,但是并未在多数国家批准使用。能否改善稳定型心绞痛的临床预后,尚未确定。使用方法:口服,20mg,3次/日。

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