药物性血小板功能障碍

药物是引起继发性血小板功能障碍最常见的原因。许多药物可引起血小板功能障碍。它们引起血小板功能障碍机制各不相同,有些药物是作为血小板功能抑制剂用于治疗血栓栓塞性疾病。大多数药物在药理剂量下并不引起出血,只有当剂量过大或患者存在血小板减少、凝血功能异常、纤维蛋白溶解亢进或血管内皮损伤时,才会引起明显出血。对出血患者,应及时停药,必要时输注血小板,以免发生危及生命的出血。

影响血小板功能的药物

影响血小板功能的药物

非甾体抗炎药

阿司匹林和其他非甾体抗炎药具有解热止痛以及消炎、抗风湿作用,也被用于血栓预防,临床应用极为广泛。

阿司匹林可使环氧化酶- 1(COX- 1)活性中心的丝氨酸残基乙酰化,阻断花生四烯酸代谢途径,使血栓烷A2(TXA2)及其他前列腺素不能生成。每日服用阿司匹林40mg即可产生抗血小板作用,而单次服用325mg可抑制血小板大约90%的COX- 1活性。阿司匹林对血小板COX- 1的抑制是不可逆的,一次用药即可使血小板的功能障碍持续1周,直至骨髓巨核细胞产生新的血小板取代外周血循环中已受抑制的血小板。

阿司匹林也可使机体的其他组织成分乙酰化,但较血小板的作用为弱。例如,血管内皮细胞的环氧化酶对阿司匹林的敏感性要比血小板低,并且服药后数小时内细胞又可重新生成环氧化酶。阿司匹林对磷脂酶C也有抑制作用。

由于阿司匹林对血小板TXA2生成的抑制,使出血时间延长,并影响血小板聚集反应,对花生四烯酸无聚集反应,对ADP或肾上腺素有第二相聚集缺陷,对胶原和凝血酶的聚集也减弱。血小板的释放功能也有障碍。黏附功能一般正常,但血小板之间无相互作用,高浓度的阿司匹林使PF3活性减低。

其他非甾体抗炎止痛药如吲哚美辛、奈普生、布洛芬、保泰松等也对血小板环氧化酶有抑制作用而影响血小板功能。但这些药物对环氧化酶的抑制作用是可逆的,抑制时间较短(<24小时),其出血时间暂时延长或正常。吲哚美辛对前列环素PGI2合成酶也有一定抑制作用,降低PGI2/TXA2的比值。此类药物(包括阿司匹林)可通过胎盘而削弱胎儿的血小板功能。

增加血小板内环磷酸腺苷的药物

血小板内环磷酸腺苷(cAMP)作为第2信使在血小板活化中有重要意义。影响细胞内cAMP浓度的药物都可以使血小板功能异常。某些前列腺素如PGI2、PGE1与PGD2能激活腺苷酸环化酶,促进ATP转变成cAMP。双嘧达莫、茶碱与氨茶碱等药物则能抑制磷酸二酯酶,使cAMP不被降解而在血小板内储积,因此,这些药物都能升高细胞内cAMP的浓度,从而阻断各种激动剂对血小板的聚集与释放反应。

血小板ADP或GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

噻氯匹定主要阻碍纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合、抑制血小板对多种激动剂尤其是ADP的聚集反应,对血小板功能的影响出现在用药后24~48小时、最大效应在4~6天,停药4~10天后其作用消失。噻氯匹定延长出血时间的程度与阿司匹林相当,轻度增加皮肤和黏膜出血的危险性。氯吡格雷对血小板的作用及出血时间的影响与噻氯匹定类似。

血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,如abciximab、integrilin等,可以阻断血小板GPⅡb/Ⅲa的纤维蛋白原受体功能而抑制血小板聚集,但其造成临床出血的更主要原因可能是药物引起的血小板减少。

β-内酰胺类抗生素

大剂量青霉素类及头孢菌素类药物可以引起血小板功能障碍,抑制血小板对各种激动剂的聚集与释放反应,同时也能抑制血小板黏附于内皮下组织,使患者出血时间延长,可能引起出血现象。特别在肾功能不全时,这些药物不能由肾脏排出而大量聚积在体内,患者在止血机制已有缺陷情况下存在严重出血的危险。这类抗生素造成血小板功能障碍的原因尚不清楚,可能是其β-内酰胺结构的亲脂性干扰了血小板受体-激动剂的作用。

肝素及溶栓药物

肝素对血液凝固的各个阶段都有抑制作用,可使血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间延长。其作用机制主要是与抗凝血酶Ⅲ结合,抑制和破坏凝血酶的生成。肝素可结合在血小板表面,除可诱发血小板减少症(HIT)外,对血小板功能也有影响,但有关结果并不一致。有报道肝素抑制血小板的聚集和释放反应;另有报道肝素可引起自发性血小板聚集或加强激动剂对血小板的聚集和释放反应;也有研究提出肝素对血小板聚集无明显影响。

溶栓药物引起出血主要是由于低纤维蛋白原血症及FDP干扰纤维蛋白凝块的形成。但链激酶、尿激酶和t- PA也可影响血小板功能,其机制有3方面:①FDP水平增加和纤维蛋白原水平下降可影响血小板聚集;②纤溶酶形成后水解纤维蛋白原和血小板膜GPⅠb,从而影响血小板与vWF的作用,抑制血小板聚集;③纤溶酶还通过抑制血小板膜释放花生四烯酸影响TXA2的合成,从而抑制血小板功能。

右旋糖酐

右旋糖酐能吸附在血小板膜表面,抑制血小板的聚集、分泌及促凝活性,影响血小板功能。血小板功能障碍的程度与右旋糖酐输注剂量及分子量有关,但一般不会造成明显出血。右旋糖酐的作用机制可能是被覆在血小板膜上,影响了表面电荷,干扰血小板与内皮细胞之间的相互作用以及影响了血浆vWF的作用。

心血管药物

普萘洛尔、硝酸甘油、硝普钠等可使血小板的聚集和分泌作用降低,其机制不明,但一般不会延长出血时间。钙拮抗剂如维拉帕米(异搏定)、硝苯地平和地尔硫䓬的血药浓度增高时可抑制血小板功能。奎尼丁作为血小板α2肾上腺素能受体的拮抗剂,高浓度时可引起轻度的出血时间延长和增强阿司匹林的作用。

治疗抑郁症药物及抗肿瘤药等

三环类或吩噻嗪抗抑郁药可削弱血小板聚集反应,但一般增加出血危险性。抗肿瘤药普卡霉素的总量达6~21mg时,可延长出血时间和降低血小板聚集反应,可能引起黏膜和皮肤出血。柔红霉素和卡莫司汀可抑制血小板聚集和分泌,但一般不引起临床出血。麻醉药氟烷可引起极轻度的出血时间延长,但对外科手术止血无明显影响。

(王书杰 王志澄)

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