癌基因(oncogene)是指细胞中发生了突变或过度表达并可引起细胞癌变的原癌基因,活化后能引起正常细胞转变为癌细胞的基因。其实,原癌基因有其正常的生物学功能,主要是刺激细胞正常的生长,以满足细胞更新的要求。只是当原癌基因发生突变后,才会在没有接收到生长信号的情况下仍然不断地促使细胞生长或使细胞免于死亡,最后导致细胞癌变。癌基因可以分成两大类:一类是病毒癌基因,指反转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因,简写成V-onc;另一类是细胞癌基因,简写成C-onc,又称原癌基因(proto-oncogene),这是指存在于正常细胞基因组中,一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。

癌基因的表示是用3个斜体小写字母表示,如rassrcmyc等。病毒癌基因在其名称前冠以前缀“v”,如v-ras。细胞癌基因:在其名称前冠以前缀“c”,如c-ras

已知原癌基因与v-onc具有很高的同源性,为什么会产生截然不同的生物学效应?认为一是表达量相差悬殊,二是表达的蛋白产物可能是不同的靶分子。

目前对癌基因的分类方法尚不统一,一般有下面3种分类方法:

(1)按结构特点分为6类:①src癌基因家族:表达产物是膜结合的酪氨酸蛋白激酶;②ras癌基因家族:表达产物是与膜结合的GTP结合蛋白;③sis癌基因家族:表达产物是生长因子类;④myc癌基因家族:表达产物是核蛋白类;⑤myb癌基因家族:表达产物是转录因子;⑥其他:如foserb-A等。

(2)按产物功能分为8类:①生长因子类;②酪氨酸蛋白激酶;③膜相关G蛋白;④受体,无蛋白激酶活性;⑤胞质丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶;⑥胞质调控因子;⑦核反式调控因子;⑧其他:db1bcl-2

(3)按细胞增殖调控蛋白特性分为4类:①生长因子类;②受体类;③细胞内信号转换器类;④细胞核因子类。

本文以病毒癌基因和细胞癌基因分别进行分类:

病毒癌基因

病毒癌基因存在于病毒基因组中,这种基因不编码结构成分,对病毒的复制无作用,但可以使细胞无限增殖。

病毒癌基因是从对Rous肉瘤病毒(RSV)的研究开始的,证明RSV基因组中存在肿瘤基因v-src。现在已发现了30多种v-onc,并对它们的结构和编码产物的性质、功能方面进行了深入的研究,并促使人们发现了细胞癌基因(c-onc)。

src基因(sarcoma gene)即鸡肉瘤病毒(SRV)基因组中的基因,可使鸡产生肉瘤,是第一个鉴定的病毒癌基因。Peter Vogt(1970)分离到一种Rous病毒的突变体,该突变病毒能够感染细胞并进行复制,但是不能致癌。由于该突变体只是丧失了将正常细胞转化为癌细胞的能力,因此推测突变的基因是诱导癌变的基因。后来的分析鉴定发现,该突变体只是缺失了一个基因。由于该基因的缺失,不能诱导肉瘤(sarcoma)的形成,故将此基因命名为src基因。

一般将v-onc分为以下几类:

(1) ras基因家族:包括rasH-1rasH-2rasK-1rasK-2N-ras。由2个内含子和3个外显子构成,其核酸长度为500碱基对,编码的蛋白质为P21ras

(2) myc基因家族:myc基因包括c-mycN-mycL-mycmyc基因属于编码核蛋白的癌基因,myc基因家族及其产物可促进细胞增殖、永生化、去分化和转化等,在多种肿瘤形成过程中处于重要地位。

(3) myb基因家族:包括mybmyb-ets

(4) sis基因家族:sis基因家族只有一个成员,编码P28,与人血小板源生长因子结构类似,刺激间叶组织细胞分裂增殖。

(5) src基因家族:是第一个鉴定的病毒癌基因,src是一类由许多细胞外信号分子激活的非受体蛋白酪氨酸激酶。到目前为止,src家族共有九个家庭成员,分别为srclckfynlynyeshckblkfgryrk

其中Src蛋白主要以两种形式存在;病毒癌基因表达蛋白v-Src和细胞癌基因表达蛋白c-Src

(6)其他基因:包括foserbA等。

细胞癌基因/原癌基因

细胞癌基因称为原癌基因有两层含义,一方面原癌基因是不发挥作用的c-onc;另一方面v-onc来源于原癌基因,细胞癌基因存在于正常的细胞基因组中,与病毒癌基因有同源序列,具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。现已认为RNA致瘤病毒中的v-onc是在长期生物演化过程中病毒从宿主中摄取的细胞癌基因经过加工后成为致瘤病毒的。细胞癌基因在正常情况下处于静止状态,对机体并不造成危害,故称细胞原癌基因(proto-oncogene),此词现已常与细胞癌基因混用。细胞癌基因有以下特点:①广泛存在生物界;②高度保守性;③其作用通过表达产物(蛋白)体现(正常细胞中无害、维持生理功能);④激活因素可引起数量结构变化(致癌)。从种系进化上看,细胞癌基因在漫长的进化过程中保持下来,因其在细胞分化过程中可能占有重要的地位。在胚胎发育过程中,c-myc的mRNA在妊娠4~5周出现一个高峰,3个月后此mRNA明显降低。在人的足月胚胎,c-fos转录水平高于正常100倍。细胞癌基因是单拷贝基因,且是结构基因,因此都有编码的蛋白产物。细胞癌基因通过其产物发挥作用,引起细胞的增殖。近年来发现细胞癌基因的活化与肿瘤类型有关。

通常把细胞癌基因分为以下几类:

(1) ras基因家族类:包括Ha-rasKi-rasN-ras等5个成员,其活化方式,大都是通过基因结构中单个核苷酸的突变。这类细胞癌基因编码蛋白产物结构很相似,都是相对分子量为2. 08×104(21kD)的磷酸蛋白,称为P21蛋白。它位于细胞质膜的内面,可与GTP结合,有GTP酶活性,并参与cAMP水平的调节。

(2)核内蛋白类:包括mycN-mycL-mycmybfosblymski癌基因等。这些癌基因的产物都在细胞内,但结构并不相似。其产物可能影响其他调节环节,控制细胞生长。一般情况下,静止期的细胞不表达,但在某些生长因子的作用下常以一定的顺序开始表达。

(3)酪氨酸激酶类:包括erb-Bsrcyesfesfpsfgrrosabl等,都含有相似的基因编码结构,其蛋白产物多具有酪氨酸磷酸化的蛋白激酶活性,定位于胞膜内面或跨膜分布。这一类蛋白产物与生长因子有关。

(4)生长因子类:如sis癌基因,其产物结构与血小板生长因子(PDGF)相似。

(5)其他癌基因:如bcl-2erb-Amet等。

细胞癌基因是正常的细胞结构基因之一,在正常情况下虽然也可以表达,与细胞的生长、分化、代谢等有关,但仍是处于抑制状态。只有被激活后才能引起肿瘤的发生。因此,细胞癌基因的激活是肿瘤发生的一个关键步骤。癌基因的激活机制有多种,可通过原癌基因扩增、原癌基因突变(如点突变等)、原癌基因获得活化因子(如前病毒的插入、染色体易位与基因重排等)、原癌基因抑制消除、原癌基因耦联等激活机制而被激活。

细胞癌基因是单拷贝基因,且为结构基因,因此有其编码的蛋白质,即癌基因产物。根据这些产物的功能可作如下分类:

(1)生长因子类:

有些v-onc和细胞癌基因的编码产物在细胞恶性转化和肿瘤发生过程中起着重要的始动和维持作用,他们刺激靶细胞生长、增殖。这些产物在结构、功能以及作用方式上有以下特点:编码的蛋白大多是多肽物质,故常称为多肽生长因子,具有各自的特异性,其高亲和性受体分子位于靶细胞膜上。这些蛋白与特异的受体形成复合物后,开始发挥其作用,即特异性的促生长和增殖作用始动于膜“配体-受体”复合物形成。与特异性膜受体结合后可在转录与翻译水平调节某些特定基因的表达。其促生长作用与环核苷酸的信使系统关系不大。现认为与肿瘤发生关系密切的生长因子包括正常情况下细胞基因(包括细胞癌基因)编码的促生长物质(如PDGF、表皮生长因子等)和转化细胞或肿瘤细胞中的转化生长因子(TGF)两类。

(2)膜受体类:

与细胞转化和肿瘤发生有关的膜受体与生长因子一样,也可分为两类,一类是细胞在正常情况下就具有的。如PDGF、EGFR(表皮生长因子受体);另一类是在异常情况下才表达的,似前一类受体的异常结构形式,如erbB产物等。

(3)转导分子类:

这类癌基因产物的成员较多,作用也较为复杂。从作用上看,有的能直接作用和细胞表型转化密切相关的细胞成分,如pp60ras,能直接作用于细胞骨架系统的粘连蛋白,引起细胞表型的转化。有的则能介导激素、生长因子的信号传递,如srcros等基因产物,它们具有酪氨酸激酶作用,并能使磷脂酰肌醇磷酸化,从而增加聚磷肌醇的形成以发挥其倡导生长因子信号的作用。例如:P21rasras基因家族成员的编码产物,在正常细胞代谢过程中发挥普遍意义的作用。此蛋白的95%定位于细胞膜上,与鸟嘌呤核苷酸(GDP或GTP)有高度的亲和性,同时它本身也具有GTP酶活性。ras基因可因其结构中一个核苷酸的突变被激活,并使其编码的P21肽链中第12位正常的甘氨酸被缬氨酸取代,于是引起肿瘤的发生。P21N端12、59、61位是点突变的主要部位。正常时P21的GTP结合部位与某种促调节蛋白作用,抑制GTP所引起的P21活化,但突变后P21的GTP结合部位构型发生改变,失去与此种调节蛋白相互作用,导致突变的P21易被GTP活化成为具有致癌能力的转化蛋白。

(4)核内蛋白类:

主要有myc、N-myc、myb、ski、fos等转化蛋白以及P53等。其特点是分布于细胞核内,静止期的细胞并不表达,其表达常与细胞的生长、增殖同步出现;能直接影响调控细胞生长、分化的基因的表达,使细胞进入分裂期;协同其他癌基因产物致癌,为其他多种癌基因产物引起恶变所需;可能是不同癌基因产物致癌过程的最后共同介导分子。

癌基因的蛋白产物不论是上述的生长因子、膜受体、转导分子或核内蛋白,并无直接的致癌作用,因此认为是通过其他靶分子(如P36蛋白等)才导致恶变效应的。而且,肿瘤的发生是复杂的协同过程,肿瘤的发生常涉及多个细胞癌基因的活化,有多种癌基因产物的参与。正常时,多种癌基因产物在时间、空间上相互配合可使细胞维持正常的发育与分化;当这些癌基因的结构、调节或作用方式发生改变,即可引起细胞的转化,导致肿瘤的发生。

抑癌基因

现普遍认为肿瘤的发生是一多因素、多阶段、累积渐进过程,是一系列基因水平的改变,其产生的根本原因可以认为是基因损伤造成的。癌细胞发生的基因损伤可以分为两大类:一类作用在上述的原癌基因上;另一类作用在肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)即抑癌基因,或称抗癌基因(antioncogene)。细胞癌基因显性作用是对细胞增殖的正调控作用。

机体对肿瘤的发生不是被动接受,而是有各个层次的防御体系与之对抗。早在20世纪60年代末期,已有实验表明,正常细胞与癌细胞在体外培养条件下融合后,其杂交细胞的致癌性降低或消失。其机制是正常细胞中含有阻止癌变的基因,即抑癌基因,也称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)。在细胞的癌变过程中不仅有原癌基因的激活,而且涉及抑癌基因的失活,后者可能更重要。

通常认为抑癌基因必须具备以下三个基本条件:①基因在恶性肿瘤的相应正常组织中必须正常表达;②在恶性肿瘤因功能失活或结构改变或表达缺陷;③将该基因的野生型导入基因异常的肿瘤细胞内,可部分或全部改变其恶性表型。

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