与唾液腺肿瘤有关的癌基因:p16基因

p16抑癌基因是1994年美国冷泉实验室Kamb等发现的新抗癌基因,又称MTS1基因(multiple tumor suppressor 1)或细胞周期依赖激酶4(cyclin dependant kinase 4,CDK4)抑制基因。这是一种细胞周期中的基本基因,直接参与细胞周期的调控,负调节细胞增殖及分裂,在人类50%肿瘤细胞株发现有纯合子缺失、突变,认为p16是比p53更重要的一种新型抗癌基因。有人把它比作细胞周期中的刹车装置,一旦失灵则会导致细胞恶性增殖,导致恶性肿瘤发生。p16基因已经在口腔癌、肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义、错义及移码突变,表明p16基因以缺失、突变方式广泛参与肿瘤形成,检测p16基因有无改变对判断患者肿瘤的易感性以及预测肿瘤的预后,具有十分重要的临床意义。

一、p16基因的结构与表达

p16基因定位于人类染色体9p21区,由三个外显子和两个内含子组成,三个外显子长度分别为126bp、307bp和11bp,其编码蛋白P16分子量约为16kD,由148个氨基酸残基组成,可与CDK4以1∶1的比例结合成二聚体。

二、p16基因的功能

p16抑癌基因编码的蛋白为细胞周期蛋白D/CDK激酶的抑制因子。

p16基因是一个重要的多肿瘤抑制基因,是目前发现的唯一一个直接作用于细胞周期的抑癌基因,调控着细胞周期的演进及细胞的生长分化,p16基因的缺失、突变等异常可导致细胞恶性转化而发生肿瘤。已有较多研究表明,许多类型的肿瘤都发生了p16基因变异,其与肿瘤的发生、发展密切相关。

三、p16基因与唾液腺肿瘤

Zhang等经过转染野生型p16基因进入唾液腺腺样囊性癌细胞(SACC-83细胞),通过MTT比色法和流式细胞学检测基因转染后细胞生物学活性,结果显示转染p16基因后SACC-83细胞体外生长明显受到抑制,处于G1期的细胞显著增加,而处于S期细胞数量则明显减少,并且,基因转染后DNA代谢率也明显下降。因此,认为野生型p16基因能够明显抑制SACC-83细胞的增殖。

龚莉等用免疫组织化学SABC法检测39例正常唾液腺和唾液腺肿瘤存档石蜡标本中P16蛋白的表达。结果显示,在正常唾液腺中,P16蛋白阳性表达率为100%。在良性和恶性唾液腺肿瘤中,P16蛋白阳性表达率分别为76. 9%和40. 9%,良恶性之间P16蛋白表达差异有统计学意义(P<0. 05),提示p16基因表达下降可能有利于唾液腺恶性肿瘤的形成。

应用聚合酶链反应(PCR)和PCR2单链构象多态性(SSCP)对唾液腺腺样囊性癌细胞株ACC-2和高转移细胞克隆ACC-M进行p16基因缺失、突变的检测,应用免疫组化方法检测p16基因在细胞株中的蛋白表达。唾液腺腺样囊性癌细胞株ACC-2检测p16基因阳性,高转移细胞克隆ACC-M缺失,两个细胞克隆均无点突变,ACC-2的P16蛋白表达阳性,而ACC-M表达阴性。p16基因在高转移唾液腺腺样囊性癌克隆中的缺失,表明p16基因在唾液腺腺样囊性癌的演进和转移中具有抑癌作用。

应用免疫组化ABC法检测正常唾液腺组织、多形性腺瘤及恶性多形性腺瘤中P16、P21的表达。结果P16的表达在正常组阳性表达率为100%,良性肿瘤组为95%,恶性肿瘤组为82. 5%。正常组织组与恶性肿瘤组、良性肿瘤组与恶性肿瘤组相比存在显著性差异(P<0. 05)。正常组织组与良性组织组之间无统计学差别(P>0. 05)。P21的表达,在正常组阳性表达率为0%,良性组织组为65%,恶性组织组为72. 5%,正常组织组与良性组织组或恶性组织组相比均具有显著性差异(P<0. 05)。但良性组织组与恶性组织组相比无显著差别。所以认为,P16基因变异在唾液腺多形性腺瘤及恶性多形性腺瘤的发生发展中起一定作用。ras基因产物P21过表达可能对唾液腺多形性腺瘤及恶性多形性腺瘤的早期发生起重要作用。

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