与唾液腺肿瘤有关的癌基因:bcl-2基因

bcl-2癌基因是一种抑制细胞凋亡的癌基因。Tsujimoto等首次于非霍奇金淋巴瘤t(14∶18)染色体易位断点发现此基因,称为bcl-2基因(B cell lymphoma/leukemia 2 gene)。1988年试验报告bcl-2基因可使细胞存活时间延长。1990年进一步证实bcl-2基因具有抗细胞凋亡的功能后,bcl-2基因作为重要的凋亡抑制基因,在多种肿瘤中进行研究。

bcl-2基因结构与表达

bcl-2基因位于18q21染色体位点上。经重组DNA克隆序列分析测定,显示bcl-2基因含有3个外显子和2个内含子,通过不同的mRNA剪接,产生2个开读框架,分别编码两个蛋白,其功能区氨基酸序列相同,而羟基末端不同。一个为Bcl-2α蛋白,分子量26kD,由239个氨基酸组成部分;另一个是Bcl-2 β蛋白,分子量22kD,组成的氨基酸为205个。Bcl-2蛋白是一种膜结合蛋白,其结构特点是:在羟基端有一个由19个疏水氨基酸组成的疏水片段,能使Bcl-2蛋白插入膜结构蛋白中。有人根据提取线粒体膜的研究认为Bcl-2蛋白是一种线粒体内膜蛋白,但也有报道在活体的线粒体中发现Bcl-2的特性与外膜蛋白联系更为密切。现一般认为它主要分布于线粒体膜、内质网和核膜。

随着研究的深入,又发现许多基因结构与bcl-2相似,具有保守的BH1和BH2区,序列却与bcl-2均具有不同程度同源性的基因,统称为bcl-2基因家族,家族成员间可形成同源/异源二聚体,调节细胞内死亡和存活信号的平衡状态,以决定细胞的存亡。根据对细胞凋亡作用的结果不同,可将bcl-2家族成员分为两类:一类促进细胞的程序性死亡,有bax、bcl-xs、bad、bak等;一类抑制细胞的程序性死亡,如bcl-2、bcl-xl等。

已经发现Bcl-2蛋白存在于B细胞淋巴瘤,且存在于许多正常组织和胚胎组织中,如神经细胞、乳腺、淋巴造血组织、肠上皮及成人和胚胎的皮肤以及胚胎的肾脏与软骨组织之中,因而认为具有正常的生理功能。

bcl-2癌基因的功能

在功能上,Bcl-2蛋白并不能促进细胞的增殖,但可以阻止细胞凋亡,延长细胞的寿命。1988年Vaux等首次报道Bcl-2能够延长细胞寿命,他们观察到Bcl-2的过量表达能够延长B细胞的存活时间,并抵抗多种形式的细胞死亡,以致细胞数目增加,但bcl-2并不改变细胞增殖的速度,此外研究还发现它能显著地阻止或减少由各种刺激引起的细胞杀伤,其机制可能为Bcl-2通过防止受损DNA翻译成参与细胞凋亡之基因的信号,或者通过阻止这些基因产物的活动,起到保护这些细胞的作用。bcl-2基因不像其他癌基因具有直接使正常细胞恶性转化的能力,但该基因能使细胞长期存活,促使细胞内某些癌基因活化,从而产生恶性细胞克隆。

在神经系统,神经元常有Bcl-2蛋白表达,因此,有人认为Bcl-2蛋白表达可有助于保存生存长的细胞,延长其寿命。Garcia和Allsopp等将bcl-2表达质粒导入神经生长因子依赖性中枢神经元中,在去除其生长因子后,显示这些神经元细胞的死亡率比未导入bcl-2表达质粒的神经细胞明显下降,进一步证实了此作用。在凋亡方面,它可以显著的阻止或减少由许多因素所诱导的细胞凋亡,例如化疗药物、γ射线、生长因子等所导致的细胞凋亡;但对于由细胞毒性T细胞介导的细胞凋亡则无效。曾有人检测人体各种组织及各类细胞中bcl-2产物的正常表达情况,结果显示寿命长的细胞中Bcl-2的表达含量较高。认为Bcl-2可能通过阻止受损DNA翻译成参与细胞凋亡基因的信号,或阻止这些基因产物的活动,而保护这些细胞。因此,Bcl-2通过对细胞凋亡的调控延长细胞的寿命。

bcl-2癌基因在唾液腺肿瘤中的表达

bcl-2基因是一种抑制细胞凋亡的癌基因,在多形性腺瘤和Warthin瘤等等多数唾液腺良性肿瘤中弱表达或无表达,而唾液腺恶性肿瘤通常为高表达,在唾液腺发生和发展过程中具有一定的作用。

Sunardhi等对原发性、复发性及恶性多形性腺瘤进行研究,发现Bcl-2阳性细胞主要分布在腺管状结构外层细胞、黏液样细胞、软骨样细胞或黏液软骨基质和鳞状化生区域。原发性和复发性多形性腺瘤中Bcl-2的表达相似,而恶性多形性腺瘤中Bcl-2表达增强,提示在多形性腺瘤中不同肿瘤类型、不同肿瘤细胞具有不同的凋亡能力。

Manjunatha等对50例唾液腺肿瘤进行抗Bcl-2免疫组织化学染色,结果显示,36例肿瘤Bcl-2呈阳性。其中,14例良性唾液腺肿瘤(包括多形性腺瘤9例、肌上皮瘤3例、管状腺瘤2例) Bcl-2阳性率为57%(8例),2例管状腺瘤均为阴性。36例唾液腺恶性肿瘤(包括腺样囊性癌21例、黏液表皮样癌11例、腺癌4例) Bcl-2阳性率为78%(28例),Bcl-2在唾液腺恶性肿瘤中的阳性表达率高于唾液腺良性肿瘤。

Al-Rawi等对22例唾液腺肿瘤的P53和Bcl-2表达与其肿瘤的大小、组织学分期及浸润程度之间进行分析,在40倍视野下计数1000个细胞的阳性率,结果显示,70%的唾液腺多形性腺瘤P53和Bcl-2表达呈阴性,而所有恶性肿瘤P53和Bcl-2表达呈阳性。Bcl-2的表达可以作为唾液腺肿瘤浸润生长生物学行为的判断指标。

Parashar等对两例小唾液腺基底细胞腺癌免疫组织化学染色,结果均显示Bcl-2、S-100阳性。

另有观点认为,Bcl-2不能作为判断唾液腺肿瘤分化程度的生物学指标,如Meer等对29例腺样囊性癌和23例多形性低度恶性腺癌进行抗Bcl-2免疫组织化学染色,结果显示Bcl-2在两种唾液腺肿瘤中的表达没有显著性差异。还有研究者对53例唾液腺肿瘤的免疫病理结果与其临床预后分析结果显示,Bcl-2在唾液腺肿瘤中的表达与其预后没有明显相关性。

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